癫痫猝死SUEDP与心脏的关系及其预

癫痫以反复发作和临床表现多变为特点，虽然大多数癫痫患者看似健康，其意外突发症状常可危及生命。SUEDP（癫痫猝死）常在夜间发作。证据显示，该事件常与一些心源性因素相干，而与致使癫痫患者死亡的其它已知缘由包括精神创伤，溺水和癫痫延续状态等无直接相关性。早先存在的结构性心脏病，心脏离子通道疾病和癫痫共存的遗传易感性，自主神经功能异常，抗癫痫药物与环境因素相干的心律失常等都可能致使大脑及心脏血流调理异常，预示SUDEP的产生。

1.癫痫猝死

1.1.危险因素

SUDEP的危险因素多样，且因癫痫人群的不同而存在较大差异。严重癫痫如强直阵挛性发作，频繁发作和早发长程癫痫等是增加SUDEP风险的重要因素之一。强直阵挛性发作常在猝死产生之前被及时记录。早发长程癫痫与猝死危险增高相干表明进行性神经改变也可能增加SUDEP风险。在对比研究中，慢性难控制性癫痫患者猝死产生风险较高。国际抗癫痫同盟(ILAE)对4个大型SUDEP病例对比研究进行的全面综合分析显示，猝死风险随全身强直阵挛性发作(GTCS)次数的增多而显著增加。联合抗癫痫医治的GTCS频发患者，优先下降GTCS发作比减少抗癫痫药物种类重要。另外，遗传易感性，饮酒，药物撤退和发热也可能增加发作后猝死，这些潜伏危险因素还有待进一步明确。

1.2.病发机制

SUDEP并不是单一事件，部份患者猝死产生与发作无关，其病理生理机制也随环境不同而产生改变。致命性呼吸功能障碍和心律失常是目前SUDEP产生机制研究的两个主要领域。

SUDEP相干动物实验及大多数临床资料均表明呼吸功能受损是猝死产生的缘由之一，尸检报告也显示肺部异常如肺重量增加，肺淤血或肺水肿多发。发作时引发的呼吸道改变包括呼吸功能障碍和脑干呼吸觉醒中枢抑制都可致命。在一项病例对比研究中，发作后广泛脑电图抑制时程延长暗示癫痫患者可能有SUDEP风险。发作后大脑功能障碍引发的中枢性窒息可能是SUDEP的潜伏病发机制。癫痫发作时患者俯卧位致使的气道阻塞和肺通气不足联合发作后昏迷引发的窒息是该患者死亡的主要原因，这可能与新生儿猝死综合征(SIDS)有类似病因。研究发现与SIDS相干的5-羟色胺(5-HT)系统受损，一样也可能致使SUDEP的呼吸和觉醒功能障碍。

在过去几年中，人们对猝死发作相干的心脏改变兴趣渐增。心脏事件可能是部份SUDEP的罪犯因素，其潜伏病理产生机制包括发作期间和发作间期的心律失常，致心律失常抗癫痫药物的使用及癫痫活动改变自主神经功能对心脏的影响。反复发作致使的缺氧和发作交感风暴可能引发心脏病理改变，如小冠状动脉管壁纤维化，心肌细胞萎缩，传导组织水肿及形态学异常等。

2.癫痫猝死相干心脏因素

2.1自主神经系统功能改变

自主神经系统对心血管的调节作用主要通过心率变异性(HRV)进行评估。HRV下降与貌似健康人群及多种疾病状态下患者的猝死风险增加相干。愈来愈多证据表明，低HRV可能是SUDEP的潜伏危险因素。有研究发现，难治性癫痫患者的HRV高频成份比癫痫控制良好的患者显著下降，提示副交感神经活性下降，缩血管紧张和交感神经活性升高可能增加心血管突发事件及SUDEP的风险。相邻R-R间期差值的均方根(RMSSD)作为HRV中主要反应副交感神经张力的敏感指标，有研究显示HRV与SUDEP危险高度相干，为预测SUDEP风险指标提供了新的证据。

2.2心脏复极化异常和QT间期改变

心脏复极化异常在心电图上主要表现为QT间期延长或缩短及QT离散度(QTd)增加，是致命性心动过速和心源性猝死(SCD)的已知危险因素。近来有证据显示癫痫患者可出现心脏复极化改变。围发作期QTc延长的潜伏机制包括大脑功能失调，心肺交互作用及发作伴随的应激激素释放。目前，抗癫痫药物的使用对QT间期及QT离散度(QTd)的影响其实不肯定，有报导异常QTd与SUDEP并没有显著关联，不能预测围发作期心律失常产生。

2.3遗传和离子通道病

近年来，大脑和心脏同享的遗传份子靶向机制日趋遭到

神经特异性表达基因可能通过自主神经系统间接影响心脏功能而成为SUDEP的第二类候选基因。KCNA1基因编码的Kv1.1钾离子通道在小鼠大脑中广泛表达而在心肌中几乎不表达，Kv1.1缺失可引发癫痫严重发作和过早死亡。KCNA1基因敲除小鼠在发作间期可出现恶性心律失常包括房室传导阻滞，心动过和缓室性期前收缩，发作时房室传导阻滞明显增加，选择性自主神经阻滞药物实验证明副交感神经传导异常是致使心律失常的主要原因。

编码钠离子通道的SCN1A基因突变是遗传性和散发癫痫最常见的遗传因素。Dravet综合征(婴儿严重肌阵挛性癫痫)患者常过早突发死亡，SCN1A基因突变与之相干。一个全身性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)家族中新发SCN1A基因突变，其中两例产生SUDEP，主要与非控制性发作相干。另外，全基因组测序还发现一个小儿癫痫脑病家族先证者携带新的SCN8A杂合错义突变，表明癫痫脑病终究可能致使SUDEP。SCN8A也继SCN1A和SCN5A以后成为第三个与SUDEP相干的钠离子通道基因。

编码钙释放通道兰尼定受体的RYR2是儿茶酚胺敏感性心动过速(CPVT)的易感基因，SUDEP尸检的个案报导发现一个RYR2新型错义突变，，因缺少脑电图证据，CPVT是不是与SUDEP相干其实不清楚。SUDEP的确切遗传机制还有待更多大规模前瞻性研究进一步证实。

2.4心脏节律异常

癫痫发作期最常见的心脏变化为窦性心动过速，其他如心动过缓，心脏停搏及传导异常少见。心动过速可在发作前，发作时或伴随发作期异常放电时出现。研究发现SUDEP患者发作期心率比对比组快，心动过速多以窦性为主。一例颞叶癫痫患者近似产生SUDEP，窦性心动过速引发的致命性室性心动过速和室性颤动可能为主要原因。室性心动过速的产生可能与心脏病理性复极化相干。心动过缓或心脏停搏是不是增加SUDEP风险尚不清楚，它们在发作期是良性自限性还是可能引发猝死也存在争议。

2.5心肌缺血

发作伴随的自主神经系统改变不但直接引发心律失常，反复刺激也可致使心脏结构改变，进而增加心律失常和心肌缺血易感性。心肌纤维化在SUDEP患者中已见报道。Alehan等人发现抽搐发作患者血肌酸激酶-MB(CK-MB)和B-型脑钠肽(BNP)水平升高，提示癫痫患者存在心肌功能障碍。另外，发作等应激状态下引发的Tako-tsubo综合征与急性冠脉综合征表现极其类似，其特点性的瞬时室壁运动异常致使的左室功能障碍也可能是SUDEP的潜伏产生机制。

3.预防

目前，下降SUDEP发生率的干预措施依然缺少相干前瞻或对比研究，如何预防SUDEP其实不十分明确。

抗癫痫药物与SUDEP之间的关系较为复杂，很多研究结果存在差异，有一定的争议。但是由于大多数SUDEP在强直阵挛性发作后产生，适当运用药物控制发作仍是预防的焦点。改良呼吸通气功能，加强疾病宣教及保持健康生活方式等可能有助于预防癫痫患者猝死产生，其有效性尚需进一步证实。

癫痫患者进行常规心电图检查目前无确切价值。对临床上出现强直阵挛性发作或偶发意识丧失的患者，如果颅脑磁共振和脑电图正常或无特异性表现，应进一步行心电图检查以排除LQTS。若癫痫误诊为LQTS不但妨碍有效医治，而且抗癫痫药物的不当使用可反过来引发或加重心律失常。发作期心脏停搏是SUDEP的潜伏因素，最常出现于颞叶癫痫患者，对此类患者进行心电图监测并安装起搏器可能预防SUDEP的产生,但是起搏器是不是能有效预防癫痫高危患者猝死仍存在争议。

由于癫痫猝死的相干记录和资料不全，验尸者和医生也常未予重视，流行病学研究人员可能低估SUEDP的发生率。医院和社区中的严重程度也已远远超越人们想象。通过增加公众和社区意识，改良癫痫的预防和医治，更进一步发展和鼓励发作监测及警报装置的运用，提高对癫痫猝死产生机制的认识，实行干预实验阻挠致命发作发展至猝死的进程，有望减少癫痫患者产生猝死。癫痫和心血管疾病之间千丝万缕的联系有待进一步发现探索，尽早为SUDEP的防治提供新的途径。

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