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读书时间第六十九期复极后不应期的特点
治疗白癜风新技术 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4346657.html—第六十九期—READINGTIME
朗读：袁晓静（医院）
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复极后不应期的特点复极后不应期是心肌组织的一种心电现象，具有一定的特征。
频率依赖性复极后不应期等于不应期与复极时间的差值，而不应期与复极时间本身就有明显的频率依赖性，这使复极后不应期也有明显的频率依赖性。1.基础频率的影响测定复极后不应期时，常用频率不同的S?S?刺激为基础起搏，当基础刺激频率变化时，测定的复极后不应期也明显不同（图1-3-12），即刺激频率越快该值越大。图1-3-12A中，以次/分起搏频率测定时，复极后不应期为ms，当刺激频率增加到次/分时（图1-3-12B），复极后不应期升高到ms。2.期外刺激数量的影响在动物非缺血心脏测定时发现，利多卡因和奎尼丁都能增加心肌复极时间与不应期之间的差值，而S?刺激后的复极后不应期值比S?刺激后明显增加。研究表明，当期外刺激的数量继续增加时，将在S?或S?刺激后，能得到复极后不应期的最高值。3.持续时间的变化心肌缺血与抗心律失常药物是引起复极后不应期的最常见原因，当引发因素减弱或消失时，复极后不应期也逐步下降直到消失。Antzelevitch发现，受试的兔心脏在冠状动脉闭塞5min后出现复极后不应期，但2天后消失。4.心肌的选择性因抗心律失常药物本身就有心肌选择性，这使产生的复极后不应期也有相同的选择性。如雷诺嗪选择性引起心房的复极后不应期，使其抗房颤作用更加明显。而心律平则对心房肌与心室肌均有作用而无明显的选择性。Antzelevitch在中药作用机制的研究中发现，稳心颗粒引起的复极后不应期有心房选择性。（1）选择性延长心房不应期∶图1-3-13显示，应用稳心颗粒后，心房不应期的延长明显比心室强。图1-3-13A中，给予稳心颗粒后，应用次/分的S?S?刺激时，心室仍存在1：1的除极反应，提示兴奋性仍存在，但心房肌却完全无反应，说明心房肌的不应期此时已明显长于S?S?刺激的周长，使快速的电刺激均落入心房不应期中。图1-3-13B显示，给药后能有效起搏心房的S?S?刺激周长明显增加，说明心房肌不应期延长明显，而心室肌的不应期几乎未变。还能应用S?S?的刺激方式测定心房和心室不应期的变化。图1-3-14中应用S?S?程序刺激测定给药后不应期时，心房不应期明显延长，而心室不应期非但不延长，似乎还有缩短趋势。图1-3-14显示，给药前能引起心房、心室除极的最短S?刺激的联律间期心房、心室相仿（约ms），提示基线状态两者不应期无明显差异。但给予稳心颗粒后，心房不应期明显延长，而心室不应期无延长.（2）选择性缩短心房动作电位时间∶Antzelevitch发现，稳心颗粒能明显缩短心房肌的复极时间，并强于心室肌，存在明显的心房选择性（图1-3-15）。（3）复极后不应期的心房选择性：在上述两个明显的心房选择性作用的基础上，稳心颗粒引起复极后不应期的作用也具有明显的心房选择性（图1-3-16）。
给药前心房、心室均无复极后不应期。A.给药后心房产生明显的复极后不应期（ms）;B.心室仍无复极后不应期抗心律失常药物引起复极后不应期的心肌选择性，决定着该药治疗心律失常的适应证。Antzelevitch的研究表明，中药稳心颗粒能有效终止和预防房颤的作用与其心房选择性相关。2
抗心肌颤动的新型药物心律失常的发病率高，危害大，并能引起心脏性猝死，严重危害着人体的健康与生命。目前，抗心律失常药物仍是心律失常治疗中应用最广泛、最有效的方法，如急性冠状动脉综合征患者常伴发恶性室性心律失常，如能及时给予恰当的药物治疗可使患者转危为安。但长期以来，困扰心律失常药物应用的严重问题是其致心律失常作用，例如Ⅰ类药物奎尼丁应用后能引起晕厥，又如CAST试验选用的Ⅰc类药物虽能有效地抑制心肌梗死（心梗）患者频发的室早或短阵室速，却显著增加了患者死亡率，Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特虽能有效转复90天内新发生的房扑和房颤，而且转复房扑的有效率高达70%以上，却因能引发尖端扭转型室速（Tdp）而使应用的推荐指征从Ⅰ类降到Ⅱa类。几乎所有的I类抗心律失常药物都有延长心肌不应期，引起复极后不应期的作用，进而能有效地治疗心律失常，但因药物同时明显抑制快钠电流，而使心脏的传导缓慢，进而能引发折返性室速，所以引起缓慢传导是药物致心律失常作用的关键。研究证实，凡能引起明显传导缓慢的药物，其致心律失常的作用将更明显，图1-3-17显示心肌缺血引发的传导缓慢。图1-3-17A中，最后一次S?刺激引起心室除极刚结束，给予的S?刺激也能引起新的心室除极，仅仅S?刺激后的心室除极波的振幅略低。但发生心肌缺血后，联律间期ms的S?刺激未能马上引起有效的心室除极，而间隔ms后有效除极才出现（图1-3-17B），这是心肌缺血产生的复极后不应期所致。在C、D两条图中，S?刺激引发的心室除极波振幅均未达到前面除极波的振幅，也是相对不应期内室内传导缓慢的结果。Rozanki通过高钾溶液造成传导束的近端与远端之间出现传导受损区，此时远端的电活动可能以阈下除极的形式存在，直到达到阈值电压时。才引起显性的动作电位，而传导失败则是阈下除极未能穿透阻滞区的结果（图1-3-18）。A.近端向远端保持1∶1的电激动传导；B.近端电活动频率增快时，近端以2∶1向远端传导，每隔一次出现一次阈下除极（箭头指示）;C.近端电活动频率进一步增加时，向远端呈3∶1传导，出现连续的阈下除极（箭头指示）;D.近端频率再次增加，向远端呈5;1传导，其中连续4个为阈下除极（箭头指示），可见阈下除极的振幅逐渐增高，直到有效除极发生。总之，理想的抗心律失常药不但能抑制失活钠通道的再激活，还对快钠通道的抑制作用弱，凡能满足这些特征的药物都能成为抗心肌颤动的新型药物。1.雷诺嗪雷诺嗪是很有希望的抗颤动药物，并有明显的心房选择性，故将成为抗房颤药物的新星，同时还有预防室颤的保护作用。雷诺嗪于6年获美国食品与药品管理局（FDA）批准治疗慢性心绞痛，研究表明，其抗心绞痛的治疗机制是抑制晚钠电流。晚钠通道被有效抑制时，钠钙交换将被抑制，进而减少心肌细胞的钙负荷而增加心肌的顺应性，增加冠状动脉血流。雷诺嗪抑制晚钠电流的作用使其同时具有抗心律失常及抗心肌颤动的作用。（1）抑制晚钠电流∶雷诺嗪抑制晚钠电流的作用很强，低浓度时就有较强的抑制作用，该作用比抑制峰钠电流的作用强38倍。因此，雷诺嗪是一个选择性晚钠电流抑制剂。治疗剂量时能抑制25%～30%的晚钠电流。（2）抑制峰钠电流：其治疗剂量对峰钠电流影响小，使心肌传导减慢不明显。（3）抑制Ⅰ??电流∶其抑制I??电流，尤其对心外膜Ⅰ??电流的抑制作用更明显。但对中层M细胞因阴阻断晚钠电流的作用更强，使整体动作电位时间缩短或延长不明显，其净效应使跨室壁复极离散度减小。综上所述，雷诺嗪具有良好的离子通道和心脏电生理作用。能显著抑制晚钠申流而使复极后不应期稳定延长（图1-3-19）。A.存在明显的T波电交替;B.雷诺嗪给药后T波电交替消失
同时，雷诺嗪几乎没有致心律失常作用，因为∶①抑制峰钠电流的作用弱，克服了Ⅰ类抗心律失常药物的致心律失常作用;②有心房选择性，故对心室肌作用弱，对QTc间期延长作用弱;③对I??电流有一定的抑制作用，但不增加Tp-Te间期，不增加跨室壁复极离散度，因此，能克服Ⅲ类抗心律失常药物存在的致心律失常作用。临床应用中发现，雷诺嗪有较强的终止和预防房颤作用，尤其对心肌缺血引发的房颤，同时不引起Tdp及其他的恶性室性心律失常。研究还表明，雷诺嗪能明显抑制T波电交替（图1-3-19），明显抑制早后除极与迟后除极，因此，雷诺嗪能明显减少心脏性猝死的发生（图1-3-20）。2.胺碘酮胺碘酮也是一个既能治疗房颤，又对致命性室性心律失常有保护作用的药物。与雷诺嗪相似，两药最初上市时都是抗心、绞痛药物。而在应用中发现有良好的抗心律失常作用而改身份。诉三十年的资料表明，胺碘酮是房颤及致命性室性心律失常治疗十分有效的药物，其能阻断多种外向及内向离子流及肾上腺受体而成为高疗效药物，但因较多的心外副作用而应用受限。传统观点认为。胺碘酮的高效抗心律失常作用与延长有效不应期延长动作电位时程等多种心脏电生理作用有关。应用胺碘酮治疗时，因药物含有两个碘分子而存在心外作用，即药物的类甲减样作用。实际上，该药的高效抗心律失常作用机制仍不完全清楚，甚至还有争论。近年来动物实验证实，胺碘酮延长不应期的作用能持续到复极结束后，即能产生明显的复极后不应期。目前，这一作用已用于解释胺碘酮对房颤和室性心律失常的双重保护作用。胺碘酮能抑制失活钠通道的再激活，因而引起复极后不应期。同时，其高效抗心律失常作用还与不伴明显的传导减慢的特征相关。研究显示：给免模型应用胺碘酮6周，每大给药剂量达每干克5mg时，其能产生心室复极后不应期而不伴明显的传导减慢。Burashnikov的研究证实，长期应用胺碘酮时还有潜在的房选择作用，以每天每千克40mg的剂量服用6周后，可出现与抑制钠通道相关的心脏电生理参数的变化，在延长动作电位时程、引发复极后不应期等方面，胺碘酮都有一定的心房选择性，这使胺碘酮具有强大的抗房颤作用。其他研究还证实，胺碘酮能逆转或预防持续性房性心动过速（房速）引起的不应期缩短与传导减慢，逆转与预防L型钙通道的下调作用，逆转和预防心肌间质的纤维化，这些都是胺碘酮能高效预防持续性房颤的原因（图1-3-21）。图中白色长方块代表药物产生的复极后不应期，其能阻断房内的微折返，同时因传导不减慢而不引起新的微折返。
3.普鲁卡因胺普鲁卡因胺有着明显的抗室颤作用，使相关指南推荐该药可用于恶性室性心律失常的治疗。近年来，有学者发现普鲁卡因胺也能引起复极后不应期，并与心律平做了比较。（1）复极后不应期;普鲁卡因胺延长复极后不应期8ms±9ms，该延长作用在S?～S?刺激时稳定。（2）传导时间的影响∶普鲁卡因胺能使传导轻度减慢。（3）对室颤的影响;普鲁卡因胺可使室颤阈值升高但不伴折返波长的缩短，故能明显抑制室颤的发生。文献表明，该药可减少70%的室颤诱发。因普鲁卡因胺心脏电生理作用的特征也符合新型抗颤动药物的特点，使普鲁卡因胺的抗室颤作用受到重视。
相比之下，心律平引起的复极后不应期值较大（34ms±17ms），但对传导有明显减慢作用（平均21ms），而且随着更多期前刺激的发放，传导时间进行性延长，至S?刺激时，传导时间平均延长了%，使心律平有引发单形性室速的致心律失常作用。此外，另一个单纯的钠通道阻滞剂pilsicainide能明显延长心房有效不应期，但不增加动作电位的持续时间。因此，可产生明显的心房复极后不应期，但不减慢心房传导速度，使该药能有效终止和预防房颤而不伴致心律失常作用。总之，目前已发现不少药物具有抗心肌颤动作用，这为寻找与开发新的抗心律失常药物指出了新方向。31
结束语复极后不应期的概念从提出至今已四十余年，这是—个与临床心律失常密切相关的基础问题。近几年，复极后不应期的研究逐渐升温，成为心律失常领域新的