南华大学魏华等综述生物载药可注射水凝

心肌梗死(Myocardialinfarction,MI)已被认为是世界范围内心血管相关死亡的主要原因。虽然包括生长因子、干细胞和核酸等多种生物活性物质在内的传统治疗药物在心功能恢复方面表现出了一定的作用，但治疗效果仍然不能令人满意，最可能的原因是所使用的治疗药物在梗死心肌中的非靶点相关副作用和局部滞留率低，这是有效治疗心肌梗死的重要障碍。

可注射水凝胶被认为是一种微创技术，可以通过调节溶胶-凝胶过渡和各种包裹货物的局部运输来克服传统支架术的临床和外科局限性，从而提高治疗效率，改善患者的舒适度和顺应性。然而，用于心肌修复的可注射水凝胶的设计以及生物活性物质负载的水凝胶对心肌梗死修复的作用机制尚不清楚。

为了阐明这几点，南华大学的魏华教授和喻翠云教授、易光辉教授团队近日在《JournalofControlledRelease》杂志上发表题为“Biotherapeutic-loadedinjectablehydrogelsasasynergisticstrategytosupportmyocardialrepairaftermyocardialinfarction”的综述（图1）。综述了近年来可注射水凝胶包裹各种治疗物质治疗心肌梗死的研究进展，重点介绍了水凝胶系统在心肌修复中的作用机制。特别介绍了心肌梗塞的发病机制和可注射性心肌修复凝胶的合理设计。其次，讨论了各种生物治疗物质负载的可注射水凝胶用于心肌修复的机制。最后，提出了注射型水凝胶用于MI治疗的潜在挑战和前景，为开发有效治疗MI的新治疗策略提供了理论指导。

可注射的水凝胶已被反复强调为理想的ECM类似物，可有效地包封和释放各种治疗剂或细胞，作为功能心肌组织结构，具有替代梗死心脏组织的治疗反应（图2）。然而，注射材料的生物降解机理、注射时机以及水凝胶修复心肌的某些重要参数等关键问题仍有待澄清。

图2.综述的简介图。

首先，据我们所知，关于水凝胶在心肌内生物降解的详细研究仍未得到探索。理想的情况是，所用材料的使用寿命一方面应足够长，以维持其在心肌区达到预期治疗效率的功能；另一方面，应少于一定的必要时间，以保证在疾病部位完全恢复之前材料完全降解，而不会造成任何副作用。植入水凝胶的过早降解将不可避免地导致大量包裹的生物活性分子或细胞突发释放到一个不利的缺血和炎症环境中，导致治疗效率下降和不良副作用。更重要的是，降解引起的水凝胶硬度的同时变化与梗死后心肌的刚度变化不完全一致。为了解决这一关键问题，设计的材料应该能够提供长期的机械支持，以便将心肌负荷从患病的组织逐渐转移到新形成的组织。然而，生物治疗剂或细胞的传递通常需要高含水量或低硬度的水凝胶传递系统来保持负载物种的生物活性。因此，水凝胶系统的设计应考虑到上述考虑，使其在体内至少保持1周的完整性，因为大多数细胞死亡发生在MI后的前几天，大约6周后应完全降解。最理想的水凝胶是降解率与心肌再生率相当的水凝胶。然而，由于体内和体外由多种未知因素组成的复杂性，对设计系统降解速率的精确调制仍然是一个重大挑战。

其次，水凝胶注入梗死心肌最有效的时机仍有待阐明。从理论上讲，水凝胶的有效注射时间应在心肌梗死开始时立即给予心肌机械支持，以打破恶性循环，及时进行组织修复，这可能会影响心肌梗死发生后延迟注射的可能性。因此，在动物模型中最常用的注射时间是在心肌梗死后立即进行，但这种方法不能准确地模拟临床情况，因为患者通常在心肌梗死后至少几个小时接受治疗。如上所述，水凝胶注射时间对心肌修复的影响是一个值得研究的关键问题。一些研究表明，MI后3h注入小鼠心肌的胶原水凝胶比7天后注入的胶原水凝胶有更好的保护作用，而在第2周注射的水凝胶未能提供任何心肌保护。但其他研究证实了在心肌梗死后第2、4、甚至8周注射水凝胶对心肌保护的疗效。因此，需要更深入、全面的研究，如在较早和较晚的时间点注入水凝胶，延长检测期，以澄清上述矛盾的结果。

第三，用可注射水凝胶评价心肌再生的成功与否有不一致的标准。虽然所有典型参数如壁厚、左室容积、缩短率、射血分数和梗死区血管化对心肌再生都是必不可少的，但从目前对小动物进行的短期研究来看，哪些参数是患者生命周期中最重要的参数，目前尚不清楚。因此，有必要对具有长期随访观察的大型动物模型进行进一步的研究，以确定这些参数对成功的心肌再生和患者生命周期的意义。

最后，应评估注入水凝胶的综合生物安全。例如，如果材料被注入错误的位置，应该采取什么措施？植入水凝胶是否影响心脏的舒张功能，导致心内血栓形成和血管栓塞的可能性增加？所有这些问题都需要进一步深入调查。

图3.心肌梗死后心脏修复的三个阶段。

图4.临床前研究中采用的载药水凝胶给药方式。

图5.A)，载金纳米壳聚糖水凝胶的制备。来自原文参考文献[78]。B)，CS-AT-PEG-DA水凝胶合成工艺方案。来自原文参考文献[81]。C)将细胞包裹在PEG-MEL/HA-SH/GO导电水凝胶中，增强了心肌的力学性能和电信号传递。来自原文参考文献[82]。

图6.A)，用于心脏修复的ADSCs导电H2S释放水凝胶示意图。来自原文参考文献[]。B)，TIMP-3、FGF-2和SDF-1a共负载水凝胶对心功能恢复的协同作用说明。TIMP-3被包裹在纤维蛋白凝胶中，用于早期释放；而FGF-2/SDF-1a负载的凝聚体分布在同一凝胶中，用于晚期释放。来自原文参考文献[]。C)，可注射水凝胶按需释放多肽以修复大鼠心肌损伤。A.制备GST-TIMP-bFGF聚合链。B.谷胱甘肽对水凝胶高聚物链的改性。C.GST-TIMP-bFGF和Gel-GSH通过GST和GSH的偶联组装成GST-TIMP-bFGF和Gel-GSH。将该水凝胶注入大鼠梗死心肌内。在梗死微环境中，基质肽被MMP-2/9降解，释放特异性靶肽，分别抑制MMP和血管生成。来自原文参考文献[]。

图7.干细胞水凝胶修复心肌的机制。细胞外基质降解和心肌细胞大量坏死导致心肌壁厚度减少。可注射水凝胶为干细胞在梗死心肌中的存活和分化提供了合适的环境。(a)细胞分化。移植的干细胞可以为内皮细胞(ECs)、心肌细胞(CMS)、心脏成纤维细胞和平滑肌细胞(SMC)提供所有必要的细胞系。通过施加诸如模数调节之类的刺激，外源性诱导因子可以增加干细胞分化为心肌细胞的潜力。(b)旁分泌效应。移植的干细胞通过释放梗死心肌中的外切体，抑制心肌细胞凋亡，促进血管生成和免疫调节。

图8.可注射水凝胶作为基因载体治疗心肌梗死的示意图。在体外用靶核酸修饰细胞后，将修饰后的细胞装载到可注射水凝胶中进行局部治疗，或者将靶核酸直接包裹在水凝胶中，然后注射到心肌中进行局部基因治疗。

图9.可注射和蛋白酶降解的水凝胶，用于siRNA的隔离并触发递送到心脏。A)将siRNA-胆固醇引入含有环糊精的水凝胶的示意图。B)评价水凝胶对心肌梗死大鼠的治疗效果。C)Masson染色心肌切片的代表性图像。D)心肌梗死厚度定量。E)对水凝胶区进行量化。F)MI区水凝胶的代表图。来自原文参考文献[]。

自从可注射水凝胶首次用于治疗MI以来，已经取得了显著的临床前进展。近年来，几种可注射的水凝胶已在临床研究中得到测试。目前，该领域正在转向更复杂的生物治疗物质，并与水凝胶疗法相结合。在这篇综述中，我们总结了最近的进展和挑战，在治疗物质负载的可注射水凝胶治疗MI。虽然该领域尚处于起步阶段，但大量的基于MI发病机制的研究工作，结合生物治疗分子和水凝胶，可以为更快地加速水凝胶支架在心肌组织中的应用提供许多线索。为此，前两部分重点讨论了MI的发病机制、水凝胶的心肌组织工程设计及其对心肌修复的作用机制。最后一节重点讨论了治疗剂、干细胞和核酸在水凝胶中的潜在应用，以分类的方式进行心肌修复。将这些领域和其他进展结合起来，将有助于进一步开发和实施新型水凝胶心肌组织工程中的关键步骤。在现存的诸多挑战中，研究应侧重于水凝胶对心肌修复的作用机制，因为水凝胶对新技术的发展至关重要。综上所述，近年来在水凝胶作为治疗材料支架的心肌组织工程领域取得了令人振奋的进展。因此，研制新型的可注射水凝胶作为治疗性物质的软支架，是材料科学和组织工程研究中的一个重要课题。

参考文献：

ZhiZheng,YingTan,YiLi,YingLiu,GuanghuiYi*,Cui-YunYu*,HuaWei*.Biotherapeutic-loadedinjectablehydrogelsasasynergisticstrategytosupportmyocardialrepairaftermyocardialinfarction.J.Control.Release.,DOI:10./j.jconrel..05.

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