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专家三人谈STEMI患者直接PCI抗栓
近年来，我国冠脉介入治疗例数逐年上升，就治率逐渐提高。但相关证据显示，我国STEMI发病率十年间增加了5倍，且死亡率未见下降。血栓机制影响着STEMI进程和预后，因此强化抗栓治疗在STEMI患者救治中具有至关重要的作用。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是一类快速、强效的抗血小板药物，具有很好的抗栓疗效，大量循证证据表明，STEMI患者早期应用替罗非班明显获益。本期《门诊》杂志特别邀请上海医院方唯一教授、医院苏晞教医院李春洁教授，从如何制定抗栓策略、临床用药时机及优势等角度，探讨替罗非班用于STEMI患者直接PCI的优化治疗策略。
医师专访INTERVIEW
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《门诊》
目前，我国STEMI患者在救治流程以及进行抗栓治疗过程中存在哪些问题？对于高危STEMI患者或造影提示血栓负荷重的患者，应如何制定抗栓治疗策略？
方唯一教授
ChinaPEACE急性心肌梗死回顾性研究的结果提示，在既往十年间，我国二、医院收治的心梗患者明显增多，全部急性心梗患者中86％为ST段抬高型心肌梗死（STEMI），虽然STEMI住院的患者翻了两番，治疗方面的进步也显而易见，但是院内死亡率基本都维持在10％～11％，并未得到很好的改善。尤其是与患者预后最为密切的再灌注治疗总体情况令人堪忧，目前各级政府主管部门、医疗机构、媒体和社会公众等各方面共同紧密合作，采取多种综合措施，尽快将存在的不足环节加以优化。
由于我国医疗资源分布不均、地区发展不平衡等因素，部分地区无法行急诊PCI。如何尽快进行再灌注治疗显得非常重要，建立急诊科与心血管专科的密切协作，配备全天24h和每周7天待命的急诊PCI团队，力争在STEMI医院10min内完成首份心电图，90min内完成球囊扩张。医院进行密切配合，形成院前（救护车）和院内紧密衔接的“绿色通道”；提前电话通知或经远程无线传输系统将12医院内，提前启动STEMI救治。
EPICOR-Asia研究（在亚洲ACS患者中抗血栓治疗管理模式的长期随访）发现，在较为充分DAPT基础上，中国ACS患者院内死亡率仍然居高不下，其原因是多方面的。建议对ACS患者进行院前干预，更好的入院前干预和早期按照标准治疗指南进行治疗是目前干预的重点，同时，应配合强化抗血小板治疗方案以期达到最佳临床效果，而GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂起效迅速、血小板抑制强度高，被广泛应用于STEMI患者，尤其是直接PCI围术期。
STEMI发病机制主要为冠脉完全性血栓阻塞，尽早、持续、有效开通梗死相关动脉以恢复血流是治疗的关键。中华医学会心血管病学分会等制定的《中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》建议，发病12h内、持续ST段抬高或新发生左束支阻滞患者，早期药物或机械性再灌注治疗获益明确。而且，应尽量缩短患者发病至入院和再灌注治疗的时间。
李春洁教授
PCI术后冠状动脉无复流或慢血流是心血管事件的独立预测指标，其机制可能与血栓或斑块碎片造成的微循环栓塞、再灌注损伤、内皮功能障碍、炎症及心肌水肿等有关。强化抗栓治疗有助于抑制MI进程，维持冠脉再灌注，促进心肌恢复并降低MACE事件发生，加强和巩固再灌注治疗疗效，在STEMI患者治疗策略中起着关键作用。
STEMI直接PCI时，静脉给予替罗非班（欣维宁?）治疗，可改善临床预后。相关临床研究表明，急诊室或导管室使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，能明显改善IRA开通率。
《年替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识》建议STEMI接受直接PCI的患者无论是否置入支架，出现血栓负荷重、血流慢、无复流或未接受足量有效的双联抗血小板治疗情况建议给予替罗非班。如无禁忌证，拟行直接PCI的STEMI患者可常规给予替罗非班；高危STEMI患者可在转运行直接PCI前给予替罗非班。通常在造影之后支架前给药，在导丝通过病变后或球囊扩张前，可通过指引导管和造影导管给药。
年ACC／AHA的STEMI指南推荐（图1），对部分接受普通肝素（UFH）治疗的STEMI患者，在直接PCI时，给予静脉注射GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是合理的（Ⅱa，B）；对于预期进行直接PCI的STEMI患者，在进导管室前（如救护车，急诊室），给予静脉注射GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可能是合理的（Ⅱb，B）。
《门诊》
快速实现血小板抑制，对于急性心梗的治疗十分重要。ON-TIME2研究结果显示，STEMI患者转诊前应用高剂量替罗非班相比转诊后紧急使用，能够显著降低术后30天内MACE事件发生风险和1年内全因死亡风险分别达47％和56％（图2），且不增加出血风险。请您结合临床经验，谈谈替罗非班早期应用时机及优势。
苏晞教授
在我国广泛应用于临床的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要是替罗非班（欣维宁?），5分钟血小板抑制率可以到达95％，半衰期1.5～2小时，可逆性强。
STEMI确诊后应用替罗非班（欣维宁?），增加闭塞血管开通率和PCI术后ST段回落，改善微循环灌注水平，减少PCI术中无复流并发症，降低48小时内心肌肌钙蛋白水平，提示其有效抑制心肌缺血性损伤。TIGER-PA研究造影结果显示，早期治疗组（急诊室给药）干预前血流TIMI3级比率，明显优于晚期治疗组（导管室给药）。
年ESC的STEMI指南推荐，对于高缺血风险拟进行转运PCI的患者可考虑上游使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（区别于导管室内应用）（Ⅱb，B）。年发表于AnatolJCardiol的一项经PCI术STEMI患者使用替罗非班灌注效果研究结果提示，PCI术前使用替罗非班组TIMI血流3级情况、ST段回落显著优于其他组。PCI术前使用标准剂量的替罗非班显著改善心肌再灌注。
《门诊》
GOLD研究证实了替罗非班在高危冠心病患者中对改善近期死亡率和缺血性并发症有益（图3）。对于STEMI行直接PCI的患者，围术期应用替罗非班的时间及用量应如何选择？在保证抗栓疗效的同时避免严重出血并发症，如何对患者进行充分的出血风险评估？请几位教授分享一下STEMI患者PCI术后应用替罗非班的临床经验。
方唯一教授
《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（）》建议所有患者PCI术前均应评估出血风险（Ⅰ，C），采用CRUSADE评分评估出血风险；建议采用桡动脉路径（Ⅰ，A）；对出血风险高的患者（如肾功能不全、高龄、有出血史及低体重等），围术期优先选择出血风险较小的抗栓药物；PCI术中根据体重调整抗凝药物剂量；监测ACT，以避免过度抗凝。
年ACC／AHA的PCI指南推荐，计划采取直接PCI的患者，无论是否提前使用氯吡格雷，都可以联合使用一种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（没有提前使用氯吡格雷的Ⅱa，A；提前使用氯吡格雷Ⅱa，B）。年ESC的STEMI指南推荐，对于计划行直接PCI，且无使用禁忌的患者，可常规使用一种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（Ⅱb，B）。年发表于IntJCardiol的一项研究证明，替罗非班联合氯吡格雷和阿司匹林显著降低MACE发生率，且不增加出血风险。
苏晞教授
在多种血小板激活剂作用下，血小板被激活，其膜上的GPⅡb/Ⅲa受体暴露（构形改变），而后与纤维蛋白原等配体结合，导致血小板聚集，形成血栓。在导致血小板聚集的众多传导通路中，阿司匹林和ADP受体拮抗剂等仅能不可逆地抑制其中一条或部分通路，部分地抑制血小板聚集。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作用于最终的唯一通路，可逆地竞争性占据GPⅡb/Ⅲa受体，阻止纤维蛋白原等与该受体的结合，从而最直接、最完全地抑制血小板聚集。
《中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》推荐，高危患者或造影提示血栓负荷重、未给予适当负荷量P2Y12受体抑制剂的患者可静脉使用替罗非班（Ⅱa，B）
李春洁教授
急诊PCI是尽快开通梗死相关血管，达到恢复心肌灌注目的的一种有效抢救手段，但与择期PCI术比较，急诊PCI更容易发生冠状动脉无复流、急性和亚急性血栓形成、血管闭塞等心血管事件。GOLD研究提示，PCI术后MACE风险和治疗期间血小板抑制率密切相关，在PCI术后10分钟时，血小板抑制率在95％以上的患者，MACE事件出现的风险下降了55％；在术后8小时血小板抑制率在70％以上的患者MACE事件出现的风险更是下降了3倍。常规双联口服抗血小板治疗（ASA＋氯吡格雷）所能达到的血小板抑制率最多只有60％左右，而且口服氯吡格雷到稳态需要72小时。所以PCI围术期静脉抗血小板药物显得非常重要。当然，在权衡血栓与出血风险方面，可以应用GRACE评分与CRUSADE评分，决定抗栓、抗凝的强度。
《门诊》
近年欧美指南基于阿昔单抗的试验，对GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂推荐级别进行了调整。欧美指南的推荐是否会与我国临床实践有所偏差？应如何更好地运用欧美指南指导我国GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的临床用药？
苏晞教授
阿昔单抗于年在美国获批上市，而替罗非班则于年获批上市。在欧美国家，替罗非班上市时间晚于阿昔单抗，加之价格等各种原因以至替罗非班并未得到足够重视。长期以来，欧美研究使用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要是阿昔单抗和依替巴肽，临床试验多为阿昔单抗和依替巴肽相关的研究。欧美国家在制定指南时主要参考开展的临床研究结果，大部分引用的循证医学证据也都来自于欧美人群的大样本多中心随机对照临床试验。
此外，欧美国家与我国在PCI术穿刺路径上存在较大区别。欧美医师多用股动脉入径，而我国90％以上的PCI手术为桡动脉入径。相较于股动脉入径，经桡动脉PCI损伤小、穿刺并发症少，出血的风险低，桡动脉入径在穿刺部位渗血、出血并发症等方面明显优于股动脉入径。因此，欧美指南对于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂用药的指导与中国临床实践会有所偏差，不建议完全运用欧美指南指导我国替罗非班临床用药。建议临床医师在制定临床决策时，根据其临床经验及患者病情特点个体化制定让患者获益更大的治疗策略。
《门诊》
近年来，针对我国患者临床应用替罗非班的临床效果国内已开展了一系列的研究，请您谈谈国内众多临床研究的开展对指导临床实践有哪些意义？您对替罗非班在临床的应用有何期望和建议？
方唯一教授
PREST2研究提示入院后绝大多数ACS患者接受了阿司匹林和氯吡格雷的负荷剂量；欣维宁?用药方式多种多样，缺乏共识。在强化抗血小板时代，三联抗血小板大出血发生率与国外既往研究相比处于低水平，MACE事件发生率相似，体现了欣维宁?良好的安全性。规范化地使用替罗非班才能充分保证药物的有效性，减少MACE事件的发生，遗憾的是目前还有很多患者没有规范的使用。
近年来，围绕替罗非班临床应用的有效性及安全性，国内外已进行了一系列的动物或临床实验，国内开展的多项临床试验结果较好，如林肖峰等报道在术中及围手术期应用替罗非班安全有效，可有效抑制血小板聚集，减少急性血栓发生。郑华峰等研究发现，在介入治疗老年冠心病过程中应用替罗非班可以减少发生无复流、胸痛、再次血运重建等事件可能性。李向欣等发现盐酸替罗非班辅助治疗冠心病能够提高临床疗效，改善临床症状，降低不良事件发生率。但由于开展替罗非班登记注册研究样本量不大，随访时间太短，在国际上尚未得到认可。因此，还需要众多临床医师积极参与、携手并进，共同探索如何更合理地规范化应用替罗非班以减少出血并发症，使缺血患者获益更多，这是未来发展的重要方向。
医师简介
方唯一上海医院
主任医师、教授、博士生导师
现任上海医院（医院）心内科主任、教授、上海交通大学医学院博士生导师。中华医学会心血管病学分会常务委员兼心脏影像学组组长、中国医师协会心血管内科医师分会常务委员、上海市医学会心血管病分会主任委员。《中国介入心脏病学杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《心肺血管疾病杂志》、《国际循环杂志》等杂志编委。中国胸痛中心认证工作委员会执行主任。苏晞医院
教授、主任医师
现任医院副院长、心内科主任、介入中心主任、房颤中心主任。担任中华医学会心血管病学分会委员、中华医学会心电生理和起搏分会委员、中华医学会心血管病学分会中国胸痛中心认证工作委员会副主任委员、《中国心血管杂志》和《中国介入心脏病学杂志》编委、美国HRS会员、欧洲EHRA会员等职务。医院
主任医师
医院急诊科主诊医师。从事心血管内科工作10余年，积累了大量的临床工作经验。可独立快速处理各类ACS患者，并对主动脉夹层等危重疾病的诊治具有丰富经验。医院“胸痛中心”建设，主持课题天津市卫生局课题一项，科技部课题一项。现任中国医师协会中西医结合介入心脏病专家委员会委员，中国医师协会双心分会委员，天津市青联委员，中国胸痛中心评审委员会委员，医院胸痛中心总监。END
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