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癌症治疗相关心功能不全所致进展期心力衰竭
作者：大连医院伍远航
编辑：肿瘤心脏病学网
摘要
癌症患者发生终末期心力衰竭常与接受具有心脏毒性的化疗或/和胸部放疗相关，需要更为先进的治疗办法，包括左心室辅助装置（LVADS）和心脏移植。通常来说，因为这些治疗方法缺少临床经验并伴有癌症复发的风险，故在癌症患者中未能得到充分利用。近期的大型数据显示了左心室辅助装置（LVADS）和心脏移植在癌症患者应用的良好结果，但是需要对受用者进行谨慎选择和特殊考虑。本文概述了与癌症治疗相关的心功能全所致进展期心力衰竭治疗的各方面内容，并强调了谨慎筛选这些可治疗患者的重要性。
引言
在过去的几十年，伴随肿瘤治疗手段的提高，肿瘤患者显著延长了生存期，但是也有很多患者最终不是因为肿瘤死亡，而是心血管相关疾病。蒽环类目前仍然是癌症治疗的绊脚石，尤其在恶性血液性疾病、肉瘤、乳腺癌中，因为它是被人们熟知的具有心脏毒性的化疗药，可以引起慢性心力衰竭，并且近来新的靶向药（人表皮生长因子受体2拮抗剂以及其他酪氨酸激酶抑制剂）也被报道与心力衰竭相关，其他的治疗手段如放疗也是可以直接增加心肌损伤、心脏瓣膜病及血管疾病风险的。因此，两种由于癌症治疗相关的心肌病被总结出来：CCMP和放射治疗相关心肌病（RT-CMP），统称为癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）。伴心血管疾病的癌症患者生存期更短，并且患者化疗后出现心力衰竭也是所有心力衰竭类型中预后最差的一种。近来，肿瘤心脏病学的出现作为一种多学科形式致力于在癌症患者中通过阻止和早期干预减少相关心血管疾病风险的发生。鉴于抗肿瘤治疗的复杂性和其相关并发症，关于进展期心力衰竭的治疗需要仔细慎重的考虑，本文回顾了流行病学、病理生理学、以及在设备治疗先进发展的时代癌症患者可选择的治疗手段有哪些。
肿瘤患者进展期心力衰竭的流行病学
肿瘤患者并发进展期心力衰竭的确切人数并不明确，从大数据注册（INTERMACS、UNOS）可以推断，例如在INTERMACS中显示美国在-年间在接受心脏植入的名患者中有75人（2%）主要诊断是CCMP；UNOS显示在-年间诊断CCMP有人，占据接受心脏移植个患者中的0.8%。RT-CMP在UNOS-年间有87人，占据接受移植患者中的0.2%，同样，-年间在梅奥诊所接受心脏移植的例患者只有12人（4%）有放疗病史，这些数据很可能低估了有CTRCD和晚期心衰的患者数目，因为他们之中只有一小部分人有机会接受心脏器械支持或移植治疗。
人群特征及临床特征
大型注册数据已经总结出这些具有进展期CTRCD的人群特点：这些病人常比较年轻（平均年龄44岁到53岁），绝大多数为女性（62%–72%），非缺血性心肌病（NICM）和缺血性心肌（ICM）在老年人和男性患者中更为普遍。例如，在对机械循环支持(MCS)的INTERMACS注册表的审查中，CCMP队列主要是女性（CCMP72%vsNICM24%vsICM13%；p＜0.）。CCMP患者普遍比ICM患者中接受MCS的年龄更小（平均年龄53岁与60岁；p＜0.）和NICM患者年龄相似（53vs51岁；P=0.41）,CCMP组体重指数低（CCMP26.0vsNICM28.9;P0.vsICM28.0;P=0.9)，CCMP组糖尿病发病率更低（CCMP25%vsNICM31%;P=0.29vsICM46%;P=0.），冠状动脉疾病（CCMP0%vsNICM16%;P=0.vsICM%;P0.），饮酒史（CCMP5%vsNICM16%;P,0.01vsICM18%;P=0.01）吸烟史（CCMP1%vsNICM12%;P=0.01vsICM15%;P=0.6）。在进行MCS前的治疗常比较多变，而在CCMP患者中常需要接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗（CCMP68%vsNICM53%;P=0.02vsICM51%;P=0.01），较少患者需接受ICD的置入（CCMP66%vsNICM77%;P=0.03vsICM77%;P=0.03）。我们可以发现CTRCD患者伴有进展期心力衰竭的以下并发症发生率较低：如高血压、糖尿病、肥胖和缺血性心肌病，同时ICD的植入率也较低，这些可能与心力衰竭表现的敏感性和严重程度相关，没时间机遇接受最佳的药物治疗支持和除颤仪的植入，但这些还值得我们进一步思考分析。这些登记的肿瘤患者大多数为恶性血液肿瘤和乳腺癌，并且他们大部分都接受了蒽环类化疗。
心力衰竭病理生理和右心室病变
药物相关性心力衰竭所致心肌改变是公认的，所以不难猜想到左心室右心室都会同样受到影响，因为右心室具有相对少的心肌质量，所以心肌收缩力较弱，按道理药物心肌损伤应先体现在右侧心室，并且也有数据证实确实右心室病变早于左侧心室。在接受化疗的乳腺癌患者中，在接受2个周期的阿霉素化疗后就可以观察到三尖瓣环平面收缩偏移和右心室射血分数减少。1年时，在接受多柔比星和曲妥珠单抗的患者中通过心脏核磁检查就可以看到右心室损伤改变显著于左心室。此外，诊断时即伴随的右心室衰竭与左心室功能恢复减低相关。Ylanen和他的同事发现童年患癌症的幸存者接受蒽环类治疗可发生双心室的功能障碍，并且右心室功能减低比左心室功能减低更常见。在认识到CCMP患者中右心室功能障碍发生率较高后我们需要找到更有效的治疗办法。INTERMACS数据提示了我们可以预测右心室功能障碍的血液学指标：包括升高的右侧心房压、减低的肺动脉收缩压、升高的中心静脉压与肺毛细血管契压的比值，以及中重度三尖瓣关闭不全等改变在接受MCS的CCMP患者术前更为常见。
同样的数据分析显示CCMP患者中接受永久LVAD置入的有20%需要后续接受右心室的辅助器械装置治疗（RVADS）。相比于缺血性或非缺血性心力衰竭这种情况的发生率更高（CCMP19%vsICM6%vsNICM11%；p=0.）。CCMP患者接受LVAD治疗后常需要进行三尖瓣修复，可能与右心室肥大功能失调伴存潜在三尖瓣反流相关。同样在UNOS数据中我们发现接受心脏移植的CCMP患者比其他类型NICM高达两倍概率更有可能接受双心室的辅助支持治疗(5.6%vs2.3%;P=0.)。因为接受双侧心室支持治疗的患者预后往往较差，所以在进行LVAD前全面的分析评估RV功能并且依据其状态进行治疗策划是非常重要的。
放化疗所致心肌病导致进展期心力衰竭的治疗策略
遗憾的是，美国心脏病学会和美国心脏协会的许多癌症患者存在进展期C或D级心力衰竭的并没能有资格或成功接受心衰的相关治疗，除此之外，因为很多肿瘤患者都被临床试验筛选除外或因数目不足导致我们目前无法明确确切有效的癌症患者伴进展期心衰的治疗模式。所以治疗的安全和有效性目前主要通过一些单中心试验和大型数据来获得，本文主要介绍ICDs/CRT/永久MCS和心脏移植等治疗手段。
ICD置入和心脏再同步化治疗
ICDs可以显著减低收缩性心力衰竭部分患者死亡率，并且在指南中无论心衰病因都被推荐应用，并且进展期CTRCD患者比其他原因心衰患者更难接受ICDs治疗，在UNOS中伴RTCMP患者中只有40%接受ICDs而其他RCMS比例为46%，INTERMACS数据中比例77%。在近期一个例患者回顾性分析中患癌症并伴有心力衰竭符合CRT标准的只有58%进行了心脏再同步（CRT）治疗。Ajijola等人报道了4例药物难治性CCMP患者进行CRT治疗后QRS延长(-ms)，通过NYHA心功能分级，6min步行试验、明尼苏达心力衰竭问卷调查，平均左心室射血分数和6个月的心室直径进行评估都提示了治疗获益。Rickard等人回顾性分析了进行CRT的18例CCMP患者和非缺血性心衰患者特点比对，发现CCMP患者通常为女性，并且QRS较窄，较少发生房颤和高血压、常有乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤及胸部放疗的病史。平均9个月后，CCMP患者较其他非缺血性心力衰竭患者接受CRT后获益会更明显，通过超声心动图可观察到显著的改善：包括左室射血分数（平均19%升至27%），左室舒张末期内径（平均6减至5.6厘米），二尖瓣返流严重程度（从平均4.3到3.1），NYHA心功能分级（从平均2.9减至2.4）。ICD和CRT的应用不足值得我们注意，因为有很大一部分CCMP患者由于突发心脏病死亡未能前期进行有效的预防治疗。患者是很有可能并发CCMP的，因为他们通常比较年轻、可能长期处于无症状或未确诊的心肌病，直到有一天出现急性心力衰竭，这可能可以解释临床中为何到后期才发现蒽环所产生的心肌病，较常见的是患者结束治疗后1年内出现，但患者通常可以很久没有症状，直至出现预后较差的心衰。相信通过肿瘤心脏病学的广泛普及和对于癌症患者的严密观察，将少有患者再出现未能治疗或诊断的心肌病。因此我们要强调对于接受有心脏毒性治疗的患者积极应用超声心动图进行早期心室功能恢复的监测和治疗。CRT在CCMP患者中的治疗仍然存在争议，因为CCMP在大型临床试验中比较少见，正在进行中的MADIT-化疗相关心肌病临床试验（ClinicalTrials.govIdentifier:NCT）前瞻性的评估了接受再同步治疗的CCMP患者，将可能表明CRT-d在此人群中的价值。
机械循环支持
第1个报道CCMP患者进行持续心室辅助装置治疗是Musci等人在20年前发表的，直到年INTERMACS数据的出现，表明-约有2%CCMP患者进行LVADs治疗。除了前面介绍的个别统计分析，在CCMP患者和其他病因所致心衰患者之间在NYHA心功能分级、正性肌力药物的使用，通气支持，或主动脉球囊泵使用方面是没有差异的，两组的左室射血分数和左心室舒张末期内径也相似。有意义的是，更多的CCMP患者最终进行了移植治疗(DT组)(CCMP33%vsNICM14%;P0.vsICM23%；P=0.03）。相对来说进行MCS治疗的CCMP患者和ICM及NICM患者生存率大致相似，1年、2年、3年的生存率分别为73%、63%和47%，心肌桥移植和DT组未见生存差异。
虽然生存率相似，但是CCMP患者相对来说更需要接受心脏手术治疗（CCMP48%vsNICM36.5%;P=0.vsICM36%;P=0.04，出血风险增加CCMP52%vsNICM38%vsICM43%;P=0.，并且难以避免需要心肺转流术治疗CCMP5%vsNICM2%;P=0.01vsICM2%;P=0.04)。CCMP组患者大约有一半需要联合三尖瓣修复术而其他组大概有1/3。约1/5的CCMP患者需要后续或同时的RV支持治疗，显著高于其他类型的心肌病（CCMP19%vsNICM11%vsICM6%;P=0.)。
进行双心室支持治疗组的死亡率高于只进行LVAD组(P=0.)，约1/3因LVAD失败进行RVAD治疗的患者大多数在术后早期即可能死亡，尽早接受双心室辅助装置治疗比晚进行LVADs转换为为双心室辅助治疗的患者生存期更长。可能将来对于RV功能障碍的CCMP患者早期应用双心室支持治疗是可以改善其预后的。来自国际心脏和肺移植（ISHLT）到之间的数据证实了在CCMP患者中LVAD作为心脏移植之过渡（BTT）的有效性，ISHLT中的CCMP患者在移植前接受RVAD治疗人数是NICM的2倍（5.6%vs2.3%;P=0.）。鉴于CCMP可引起双心室功能障碍，人工心脏似乎是更有吸引力的选择。目前人工心脏只被批准用于BTT，相关临床试验正在进行当中(ClinicalTrials.govNCT)。纵隔放疗与心脏切除术后围手术期并发症的发生率和长期生存率下降有关。手术操作难度和出血风险，伤口愈合不良，胸部放疗损伤潜在的呼吸系统并发症，以及伴随的瓣膜疾病，都是置入心室辅助装置植的重要考量因素。
原位心脏移植（OHT）
虽然近年来药物治疗和和机械支持治疗有所进步，但OHT仍然是终末期心衰的决定性治疗，并且在CCMP患者中考虑到患者发病年轻、双心室的自然功能状态以及肺血管疾病的低发病率，OHT是较为理想的选择。从数据显示5年内活跃或近期发生的实体器官或血液恶性肿瘤是OHT的绝对禁忌症，但是最近更新的ISHLT建议与肿瘤专家合作，将每个患者肿瘤复发风险进行分层，并进行密切观察。等待移植时间要在肿瘤缩小缓解后，取决于肿瘤对治疗的反应、肿瘤类型以及是否存在其他系统性疾病等。有研究者发现一个例接受OHT治疗的患者中CCMP是引发心力衰竭的主要原因，将他们的预后和同一阶段诊断为因NICM心衰进行OHT治疗的患者进行对比，在CCMP患者中恶性肿瘤常见是白血病或淋巴瘤，其次是乳腺癌、肉瘤，两组中约20%患者进行了BBT和LVAD，而CCMP患者更有可能在OHT前需要进行RVAD(5.6%vs2.3%;P=0.),群体之间的短期和长期生存率相似，在CCMP和NICM组之间的1年、3年和5年的生存率分别为86%和87%，79%和81%，71%和74%(p=0.19)。CCMP组表现出出血时间延长(平均3.1±vs2.6小时；p0.)，猜测与之前进行胸部放疗和进行RVAD治疗具有一定相关性。与NICM组相比，CCMP组移植后第一年移植排斥反应明显降低(28%vs38%；p=0.03)，也许与之前癌症治疗的持续免疫抑制有关，但是CCMP组移植后院内感染率更高（22%vs14%;P=0.04），在移植后第一年内感染引起的死亡2组之间没有差异(CCMP12.5%vsNICM20.4%；P=0.)。最重要的发现是除了类似的移植后存活率之外，在CCMP组中只有1例癌症复发。在UNOS数据中CCMP患者接受OHT治疗的人群特点是女性(66%vs25%；p0.)，年轻(平均年龄44岁vs52岁p0.)，体重较低(平均64公斤vs72公斤；p0.)，同时CCMP患者心脏输出量较低（3.6vs4.2L/min;P0.），在OHT前常应用正性肌力药物（48%vs39%;P.），两组10年OHT生存率无差异(HR1.14;(95%CI,0.94–1.39);P=0.),在考虑到年龄、性别和恶性肿瘤病史后发现CCMP组预后提高(HR1.28[CI,1.03–1.59];P=0.)，两组因恶性肿瘤导致死亡基本相同。作者报道了年1月至年6月UNOS数据，CCMP组脑血管事件的发生率几乎高出3倍(31.4%和12.8%；p=0.)，8.6%的死亡病例是由出血事件引起的，NICM组约3%(p=0.)。因癌症治疗导致的终末期心衰，尤其是接受过胸部放疗的，可以认为是一种特殊的限制性心肌病类型，而不是扩张型的CCMP心衰类型，限制性心肌病接受心脏移植的病例较为少见（OHTS1.4%-2.5%），总体预后和扩张型心肌病移植后相似。梅奥诊所一项12人的试验显示放疗导致心功能障碍接受OHT和其他类型心衰接受OHT的预后相似，但是一项35人的试验显示进行过放化疗的RCM患者进行心脏移植后预后差，移植后死亡风险增加1.8倍。在RT-CMP组中，6个月的移植后死亡率显著高于对照组(RT-CMP21.2%，RCM7.6%vs其他7.8%；p=0.)，RT-CMP组生存率最低，1年、3年和5年累积生存率分别为76%、66%和58%，RCM与RTRCM(88%、79%、73%P=0.)，其他病因和RTRCM相比（88%、82%和76%）。可能的相关因素比较复杂，比如放射治疗伴随的多器官功能障碍、部分亚组RT-CMP患者放疗局部加量等等，这些都可能影响预后。
小结
癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）通常是一种双心室功能障碍性心脏病，常见右心室功能障碍，进展期的CTRCD患者通常可能是女性，较为年轻，并且较少伴有其他一般并发症。长久的MCS治疗可能是进展期CCMP患者的一个可行选择，与其他形式的心肌病的生存率相似，但这类患者可能需要相应的右心室支持治疗。心脏移植是终末期CCMP患者的有效治疗，其总体疗效优于其他类型心肌病，可在适当准确评估和筛选患者后应用，RT-CMP患者接受心脏移植存活率与其他类型心衰患者相比较低。在适宜接受移植治疗的患者中癌症复发比较少见，CCMP患者可能会伴有个别并发症的发生风险，但死亡率和移植成功率与其他形式的心肌病基本相似。越来越多的CTRCD患者被推荐接受先进的心脏支持治疗，这一数字在癌症存活率不断升高的情况下很可能会进一步增加。随着新的抗癌疗法的出现，也有可能出现其他不同类型的CTRCD。
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