热点关注速效救心丸中冰片血药浓度变化

速效救心丸是我国科研人员研制的中药方剂，其主要成分之一为冰片，是中成药的典型速效制剂。该药在临床用于心绞痛，可有效缓解患者胸闷、憋气和心前区疼痛等症状。现代药理研究表明：本方主要有镇静、镇痛、耐缺氧、松弛平滑肌、抗心肌缺血作用。为进一步研究其作用机制，解决该药为单成分起效还是多成分起效，服药后相关成分(冰片)血药浓度变化与临床药效指标的相互关系有何特点等问题，年4~6月笔者与医院组成临床协作组收集病例，对健康人和该院心肌缺血患者服用速效救心丸后冰片血药浓度进行监测，同时于不同时间点观察血压、心率、心电图变化以研究上述指标与中成药体内相关成分血药浓度变化的关系，现将结果报道如下。

材料和方法

材料　HPD气相色谱仪(美国)，HP-5石英弹性毛细管柱(15m×0.53mm×15μm)，氢离子火焰检测器(FID)，N色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所提供)，速效救心丸(天津市第六中药厂生产，40粒×2瓶×1盒，批号：)，冰片(中国药品生物制品检定所提供)，萘(中国药品生物制品检定所提供)，正己烷、三氯甲烷均为色谱纯试剂(天津市科密欧化学试剂开发中心提供)。

一般资料　患者组10例，男5例，女5例，年龄(55±6)岁，体质量(62±8)kg。健康对照组10例，男6例，女4例，年龄(37±10)岁，体质量(57±9)kg，无特殊相关疾病史，心电图正常。采样前均签订知情同意书，用药前1周无服类似药物史。所有患者中医辨证均符合年卫生部颁布的《中药新药治疗胸痹(冠心病心绞痛)的临床研究指导原则》和陈可冀主编的《活血化瘀研究与临床》血瘀证诊断标准；西医诊断符合年WHO与国际心脏病学会提出的冠心病诊断标准。心电图均有S-T的缺血变化，ST段呈缺血性压低，且≥0.05mV，T波低平、双向或倒置。

排除标准　有下列情况之一的患者不能入选：重度神经官能症；更年期症候群；颈椎病所致胸痛；重度心肺功能不全；重度心律失常；肝、肾、造血系统等严重原发性疾病；精神病；糖尿病；在研究开始前3h内有心肌梗死史；有冠状动脉成形术和冠状动脉搭桥术史；严重的或不稳定心绞痛；研究者认为可能对受试者的安全性造成危害或不利于受试者完成研究的明显异常；在实验前24h使用已经明确影响心脏(急救除外)或与研究药物相互作用或影响临床实验室检查指标的药物(钙离子拮抗药、血小板抑制剂、抗凝药、调脂药物和其他活血化瘀药等)。

研究方案

服药及收集方法　患者早上空腹抽取静脉血后，舌下含服速效救心丸(10mg/kg)，待全部含化后(限时1min)，温开水mL漱口咽下，之后于5，10，30，60，90min取血，并在相应时间点测血压、心率、12导联心电图，记录各时间点的心肌缺血情况。

血药浓度监测方法

色谱条件：HP-5石英弹性毛细管柱，FID。温度：柱温85℃，进样口温度℃，气化室温℃，载气为氮气(N2)，流速为8.3mL/min。

标准液、内标及提取液制备：①标准液：精密称取冰片标准品10mg，置入50mL容量瓶中，加无水乙醇至刻度，得冰片高浓度标准液(mg/L)，同时取上液稀释10倍得低浓度标准液(20mg/L)，冰箱保存备用。②内标：精密称取内标萘标准品10mg，置入mL容量瓶中，加无水乙醇至刻度，得萘标准液(mg/L)。③提取液：按10∶1的比例取正己烷、三氯甲烷混和入mL容量瓶中，加入0.05%NaOH溶液20μL，混匀备用。

血浆样品预处理：肝素抗凝含药血浆1.0mL，加入内标萘标准液10μL混匀，加入提取液1.5mL，振荡30s，离心(r/min)10min，静置2min，取上清液1.2mL，氮气吹干至20μL，进样3.0μL。

标准曲线：取健康人空白混合血浆，常温溶解，取各1.0mL于5mL玻璃试管中，分别加入标准品使其浓度为0.8，3.2，12.8，24，48，96，，mg/L，按上述预处理方法处理。

血药浓度测定：按内标法以标准曲线定量获得血药浓度值，即以冰片的浓度为自变量，其峰面积与内标的比值为因变量，求出标准曲线的回归方程，并计算冰片的浓度。

统计分析：数据均采用均数±标准差()表示，应用方差分析和t检验，以P0.05为有显著性差异。

结 　　果

标准曲线的制作及最低检测限　用上述方法进样，取6次平均值，得冰片(冰片以龙脑、异龙脑峰面积之和计算)的回归方程为y=-0.+0.x，r=0.，线性范围0.8~mg/L，最低检测浓度为0.5mg/L。

精密度及回收率测定　用上述预处理方法，选取低、中、高(24，48，96mg/L)3个浓度点，测定冰片日内精密度为(4.77±0.93)%，日间精密度为(7.33±0.66)%；测得冰片回收率为(96.7±4.86)%。

冰片的血药浓度　取出已制备好的血浆样品，室温溶解，按上述预处理方法处理，并分别上机测定。结果冠心病血瘀证患者含服速效救心丸后5，10，30，60，90min时血中冰片的浓度分别为(19.±17.53)mg/L，(26.±16.46)mg/L，(20.±9.)mg/L，(11.±3.)mg/L，(6.±3.)mg/L；健康志愿者含服速效救心丸后相应时间点的血药浓度分别为(5.±2.)mg/L，(8.±6.)mg/L，(14.±12.)mg/L，(5.±2.)mg/L，(3.±1.)mg/L。患者组与健康组服药后10，30，60min时血药浓度有显著性差异(P0.05)。

健康志愿者、冠心病血瘀证患者用药前后各时间点血压、心率变化及各药效指标与血药浓度关系见表1及图1~6。

患者用药前后各时间点的心电图变化　10例患者含服速效救心丸后S-T发生变化8例占80%，无明显变化2例占20%；其中ST段在含药后5min和10min均抬高，且上升幅度为0.05mV，并可持续作用至90min；低平的T波在含药后5min和10min均抬高并可持续作用至90min。

讨 　　论

血药浓度变化分析　本实验结果表明，冠心病血瘀证患者口服速效救心丸后体内冰片在10min即达血药浓度高峰，而健康志愿者则在30min时达高峰；从各时间点浓度看：患者与健康者在5，90min时体内冰片的血药浓度比较无显著性差异，在10，30，60min时有显著性差异(P0.05~0.)，血瘀证患者吸收冰片的量大且迅速，但持续时间短，能够很快在体内转运。这正是速效制剂的作用特点——吸收快，起效迅速。

疗效指标变化分析

血压方面　本实验结果显示，健康志愿者和冠心病血瘀证患者的血压在服药后都有不同程度的变化，从图3~6可见，血压下降幅度与冰片体内血药浓度有一致性，即血药浓度逐渐升高而血压逐渐下降，健康者服药后30min时(此时健康人体内冰片的血药浓度最高)收缩压与未服药时比较有明显差异(P0.05)，而其他各时间点无差异；患者服药后各时间点的收缩压和舒张压与未服药前比较均无明显差异(P0.05)。由此结果可推测：①冰片是速效救心丸中主要效应成分；②冠心病血瘀证患者血压变化不明显，究其原因：血瘀证患者在病理上可表现为血管狭窄、血黏度增高、血管壁增厚、血管弹性差，此结果正真实的反映了这类患者的病理改变。另外是否与冰片特异性扩张冠状动脉而改善心肌缺血的药理作用有关及速效救心丸血药浓度与血压之间的关系，仍需以后进一步大样本深入探讨。

心电图方面　健康志愿者用药后心率呈逐渐下降趋势，在60min时心率与用药前相比有明显差异(P0.05)；冠心病血瘀证患者用药后心率先逐渐升高，在10min左右达高峰，之后逐渐下降，90min时低于未服药时，但用药前后无显著差异。患者与健康志愿者相比无明显差异，因此可以说在该小样本实验观察中速效救心丸对心率无明显影响。但多数患者在用药后发生了S-T段改变，其改变与体内血药浓度变化呈正相关。此结果可进一步证明冰片是速效救心丸中主要效应成分，对改善心肌缺血有明确的作用。但因观察病例数少，病例选择的局限性，其对心脏的作用仍需进一步研究。

综上所述，冰片作为速效救心丸的主要成分之一，在方剂药动学与药效学研究方面，经过对其体内含量的药动学变化及药效学有关指标的研究后发现，其体内血药浓度与疗效强度有密切的关系。黄熙教授曾先后提出了“证治药动学”假说和“方剂体内/血清成分谱”的概念，并作出了有效的探索。提出对于中药方剂(如速效救心丸)的药动-药效学研究，应强调从体内进行，通过各种现代分析仪器确定该方血清成分谱，以母方的某一(些)效应为指标，研究进入血中的成分(如冰片)与母方效应的关系，确定相关的靶成分(如龙脑、异龙脑或其他新的衍生物)；通过研究靶成分的药动与药效的关系，特别是靶成分多靶点效应及其与多环节病因病理的相关性来揭示母方的药动药效学特征，并进行靶成分的治疗药物监测，为阐明方剂药效物质基础及作用原理开辟新的途径。本实验对人服用速效救心丸的血药浓度和药效学一些指标进行对比研究，以此为工具可望对中药临床治疗药物监测提供新的研究思路和方法，为实现中医药现代化进行方法学探索。但由于实验条件有限，未能进行更多样本及其药效指标观察，其更广泛的作用及相关性有待今后进一步研究探讨。

速效救心丸主要由川芎、冰片等药味组成，具有镇静止痛，改善微循环，降低外周血管阻力，减轻心脏负荷和改善心肌缺血的作用。经过多年的临床实践，现常用于气滞血瘀型冠心病、心绞痛患者的急救和常规治疗。经常使用还可以保护血管内皮，预防动脉硬化，如对已经硬化的动脉可阻止其进展；对新形成的斑块，还能在一定程度上缩小斑块体积，进一步提高冠心病患者的生活质量。

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