综述褪黑素如何延缓衰老及相关心血管疾

摘要

松果体是与人体衰老密切相关的神经内分泌腺，褪黑素是一种由松果体分泌的吲哚类神经内分泌激素，对维持机体生理作用至关重要，其助眠作用广为人知。研究发现，褪黑素在对抗衰老相关心血管疾病中也发挥重要作用。来医院的刘幼硕教授团队在《中华老年医学杂志》发表了题为“褪黑素与衰老相关心血管疾病”的综述文章，详细讲述了褪黑素在衰老相关心血管疾病发生发展中的作用以及相关机制。

引言

松果体与衰老

松果体是一种多功能器官，与衰老关系密切，被认为是机体衰老的起始部位。松果体的形态及功能与年龄密切相关，随着年龄的增长，腺体将逐渐出现钙化，其腺体体积及所含细胞数量、大小出现递减，进而引起褪黑素合成和分泌减少，生物节律紊乱。这将导致机体的内部调节功能及与外界的协调能力出现下降，机体出现渐进性的退行性改变，表现为衰老2。Pierpoli等将3-4月龄大鼠松果体移植到16-22月龄大鼠胸腺位置，明显地延长了衰老鼠的存活期3。动物实验发现，切除松果体会缩短大鼠寿命，腺体切除后大鼠表现为一系列衰老样症状，如血中胆固醇升高、高血压、抗癌能力降低等4。由此可见，松果体在机体衰老中起重要作用。褪黑素生理功能和作用机制褪黑素（N-乙酰-5-甲氧色胺）是一种广泛存在于机体的强效自由基清除剂，同时还是机体中调节氧化还原活性的一种重要酶，在哺乳动物中主要由松果体所分泌5。褪黑素的分泌具有昼夜节律，其中光照对其节律影响最为明显。除了松果体和视网膜，许多器官（胃肠道，睾丸，胸腺）或细胞（免疫系统细胞、星形胶质细胞、神经胶质细胞）也可以合成褪黑素6,7。这些部位形成的褪黑素较少或只在特定刺激时释放（如餐后胃肠道蠕动）8,9。

图1褪黑素在松果体水平的合成示意图。视网膜感受光强度的下降，它通过视交叉上核(SCN)和颈上神经节(SCG)将昼夜交替光的变化信息发送到松果体。随后松果体细胞将色氨酸合成褪黑素，并立即释放到血液和脑脊液中。

褪黑素通过两个G蛋白偶联膜受体(MT1和MT2)参与机体的多种生物学行为，比如控制生物周期节律,调节睡眠、血压等，对维持机体正常生理学功能非常重要10。MT1和MT2在细胞膜中以二聚体和异二聚体的形式存在。作为G蛋白偶联受体家族的代表，MT1和MT2通过许多信号传导机制最终导致特定的生理学反应10。除了结合M1和M2受体，褪黑素还对另一个结合位点醌还原酶(QR2或NQO2)有亲和力11。醌还原酶通过对抗醌类化合物电子转移反应造成的氧化应激起保护作用，人类QR2启动子区的同质异象与帕金森病12和随增龄认知功能下降有关13。此外，褪黑素还结合属于维甲酸受体超家族成员的转录因子，特别是RORa的剪接变异体（RORa1，RORa2，和RORa异构体D）和RZRb14,15。电泳迁移位移试验分析表明，上调涉及核转录的抗氧化酶可以增加褪黑素和AP-1、RZR/RORa的DNA结合，说明核受体参与其中16。褪黑素的分泌随增龄逐渐减少，自50岁后明显降低，随之人类表露种种衰老迹象。Mocchegian等17将褪黑素加入饮水中喂养小鼠，结果发现小鼠的平均寿命比对照组延长20%（6个月）。可见，通过补充外源性褪黑素以维持机体正常褪黑素水平，可以延缓衰老。总之，褪黑素通过结合这些受体发挥矫正生物钟功能、抗氧化、增强免疫、抗应激和调整神经内分泌等作用，从而延缓衰老。褪黑素与衰老相关心血管疾病许多文献表明褪黑素影响心血管系统18-20，其可能通过直接清除自由基和间接抗氧化活性21及其明显的抗炎特性22发挥保护心脏的作用。它能调节血压20,23并具有显著的抗动脉粥样硬化作用18,20。心脏可能存在合成褪黑素的必要结构。Sánchez-Hidalgo等人24,25发现大鼠心肌组织中存在与年龄有关的褪黑素关键合成酶：芳烷脘N-乙酰转移酶（AA-NAT）和羟基吲哚-O-甲基转移酶（HIOMT），NAT酶活性随增龄没有明显变化，HIOMT功能则随增龄明显下降，参与心脏生理性老化过程。此外，人类心血管系统含有褪黑素受体，主要位于心室壁，冠状动脉，主动脉及外周动脉26。

图2衰老相关心血管系统主要改变和补充褪黑素作用。补充褪黑素可通过保护心肌细胞，延缓血管钙化/衰老，减少脂质沉积，抗纤维化，减轻炎症和抗氧化作用来延缓衰老相关心血管系统疾病。

01

褪黑素与人体衰老

近几十年来，人类通过增加夜间光线和将大部分时间花在室内，改变了自然光照期，这些生活方式导致昼夜节律紊乱27,包括褪黑素节律的紊乱。流行病学研究显示，昼夜节律中断可增加心脏病、糖尿病、肥胖、早衰和某些类型癌症的发病率28。许多研究表明，循环中褪黑素水平的下降和昼夜节律相关严重心血管事件之间联系密切29-31。这些事件包括缺血性心脏病、急性心肌梗死和心脏X综合征29,32,33。Domínguez-Rodríguez等人34发现褪黑素治疗后的心肌梗死（STEMI）患者梗死面积显著缩小。褪黑素昼夜节律的变化可能影响光/暗的变化，使ST段抬高型心肌梗死患者产生内源性可溶性血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）35。研究表明，在20-70%的心脏移植后患者有纤维性动脉粥样硬化病变的冠状动脉中检测到VCAM-1，而其很少在正常的冠状动脉表达36,在急性心肌梗死36或不稳定型心绞痛中VCAM-1浓度也升高，可能是由于内皮细胞和血小板在心肌缺血后活化35。而褪黑素可减少抑制跨内皮细胞迁移和水肿的粘附分子产生37。作为一种抗氧化剂和抗炎剂，褪黑素似乎已经在保护各种心血管功能发挥重要作用31,38。Gubin等人39研究了每天口服1.5毫克褪黑素对高血压老年志愿者（63-91岁）的影响，同时服用褪黑素和非选择性β受体阻滞剂有助于降低血压。然而，近期数据显示，长期服用褪黑素对β受体阻滞剂或安慰剂治疗的老年患者失眠和血压的反应无显著差异39,40。在这项临床试验中，口服褪黑素治疗至第二周对收缩压和舒张压的降压作用显著。由于外源性褪黑素补充自身吲哚胺的生产不足，老年人可以从中获得更多的利益。此外，通过改善起搏器的昼夜节律，褪黑素可能为高血压的治疗提供新的策略39。褪黑素可以预防缺血再灌注后损伤，减少室性心律失常和梗死的发展20,41,42。褪黑素通过调节过剩的脂质过氧化物和亚硝化应激可预防心脏缺血后再灌注过程中的室性心律失常40,43。Dwaich等人44发现在接受选择性冠状动脉搭桥术的患者中，褪黑素通过干扰氧化应激、炎症和凋亡标志物来改善心肌缺血再灌注损伤。褪黑素能显著降低心律失常评分，缩短心律持续时间，但也降低缺血后收缩能力的恢复42。

02

褪黑素与动物衰老

动物研究表明，褪黑素对血管的双重作用取决于特定的G蛋白偶联型激活褪黑素膜受体的类型；和MT1结合后促进血管收缩，和MT2结合后促进血管舒张45。据报道，外源性褪黑素通过多种机制降低血压，包括直接下丘脑效应，也可能通过其抗氧化作用松弛平滑肌壁降低儿茶酚胺水平29。在自发性高血压大鼠中，褪黑素的抗氧化作用可减轻其夜间高血压、降低炎性细胞因子、改善左心室肥厚和重塑46,47。Rezzani等人48发现褪黑素治疗可改善自发性高血压大鼠血管功能，减少内膜浸润，恢复血管活性因子和胶原纤维的生产。褪黑素改善肾血管性高血压大鼠的心、肾、脑损害，这表明其可用于与高血压所致氧化应激损害的预防治疗19。褪黑素可减轻低氧大鼠心脏的氧化应激状态，增加多种抗氧化酶的表达，减少细胞水平上氧化应激导致的慢性间歇低氧水平43。在缺血缺氧大鼠，褪黑素通过降低心肌肥大相关基因如肿瘤生长因子(TGF-β)的mRNA表达，显著减轻心肌纤维化，抑制核因子-κβ（NF-κβ）的转录激活43。在体内褪黑素还可以减少I型胶原和纤维化标志物的积累49。褪黑素的抗纤维化作用可能与其抗氧化性能有关，其通过不同机制发挥抗氧化作用，包括电子传递链功能障碍，电子渗漏和线粒体氧化损害及其对线粒体通透性转换孔（MPTP）开放的直接作用50。老年大鼠心肌线粒体更容易受到Ca2+激活MPTP和细胞色素C的释放，这可能对心肌缺血再灌注损伤相关的坏死、凋亡心肌细胞死亡以及其他与年龄有关的心血管疾病有重要意义，其可有助于改善这些与年龄有关的心血管改变51。由于其严重并发症、预后不良和死亡，心肌组织损耗是导致缺血性心脏病恢复不理想的主要原因之一。短暂缺氧后血液流入心脏，对心肌细胞和心脏生理有额外的负面影响。因此，找到缺氧复氧时心肌损伤的治疗策略很重要。Sahna等人52研究发现松果体切除术后由缺血再灌注产生的心肌梗死面积明显增加，而外源性褪黑激素可以阻止这种显著增加，这表明生理浓度的褪黑素在保护心脏免受缺血再灌注诱导的心肌梗死中十分重要，在再灌注前立即给予褪黑素也对去松果体诱导的缺血再灌注大鼠组织损伤有保护作用。在大鼠心脏缺血再灌注损伤中，褪黑素降低脂质过氧化作用，阻止线粒体复合物I和III活性的丧失50。此外，关于老年大鼠心脏的研究表明褪黑素可抑制线粒体通透性转换孔开放钙通道，因此也是心肌保护作用潜在的靶点43。褪黑素通过保护内皮损伤、血管收缩、血小板聚集、白细胞浸润和减轻炎症过程等重要作用机制，使血流动力学显著改善，有助于其对抗缺血再灌注所致损伤51。用离体大鼠心脏模型测定各种物质对心脏的直接影响，Tan等人53发现冠状动脉闭塞期间注入褪黑素，血管重新开放后，室性早搏与心室颤动均显著降低。Sallinen等人54证实大鼠结扎冠状动脉前降支使内源性褪黑素合成增加，并改变MT1和MT2在心脏的表达水平。这表明心脏缺血再灌注损伤导致褪黑激素代偿性升高，可能是为了保护心脏免受心肌梗塞的伤害。Nduhirabandi等人55发现褪黑素通过激活线粒体STAT3抗心肌缺血损伤保护缺血前大鼠心脏。Diez等人56发现褪黑素抗心律失常的作用可以持续至再灌注损伤的发病，这与动作电位缩短导致恢复延迟相关。这一机制可以减轻再灌注开始时的Ca2+过载，有助于减轻心室纤颤和其他形式的持续性心律失常。在再灌注期褪黑素治疗显著减少梗死面积和提高心功能恢复，其发挥作用与剂量及时间有关51。Formanet等人观察到给予1毫克/公斤/天褪黑素可延缓并恢复大鼠老化相关的几个过程57，在这些加速衰老的动物中可观察到年龄相关炎症和氧化应激58。而在大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，5毫克/千克的褪黑素比1毫克/千克治疗更有效，0.5毫克/公斤没有显著影响。为了证实该结果，Lochner等人59发现相对于未经处理的心脏，含有50μm褪黑素的心脏灌注缓冲液发挥最大保护作用，而25μm浓度的褪黑素则无效。另一项关于冠状动脉结扎10分钟的研究中，10μm褪黑素减少室性早搏和室颤的发生53。总之，考虑到褪黑素改善缺氧复氧损伤时比其他抗氧化剂更有优势，其作为一种潜在保护心脏的药物值得重视53。

03

褪黑素与细胞衰老

褪黑素对由脂质过氧化物生产过剩和亚硝化应激导致的缺血再灌注相关线粒体能量代谢改变有很强的保护作用50,51，线粒体被认为参与了缺血再灌注后细胞死亡的过程，以上是褪黑素保护性干预的重要靶点。研究表明，褪黑素通过Janus激酶2/信号转导与转录激活剂3（JAK2/STAT3）通路减少线粒体氧化损伤从而减轻缺血再灌注损伤60。近年来，许多研究已经证实缺血再灌注细胞模型可激活JAK2/STAT3信号通路，随后它向心肌传递一个存活信号61,这对减轻缺血再灌注损伤很重要60。褪黑素诱导JAK2/STAT3信号通路上调，抗凋亡因子Bcl-2随之上调，促凋亡因子bax则下调，进而延长心脏的生存过程51。心脏祖细胞是治疗衰老相关心血管疾病的一个很有前途的工具。然而，由于病理刺激心肌祖细胞衰老，导致其功能和再生能力下降。研究发现，褪黑素结合其膜受体通过H19/miR-/USP10途径对抗心肌祖细胞由氧化应激引起的早衰62。血管平滑肌细胞和内皮细胞是血管壁的两种主要细胞，在维持血管结构和功能稳定等方面发挥着不可或缺的作用，与衰老相关的心血管疾病密切相关。文献报道，褪黑素作为抗氧化剂可以恢复尼古丁所致的血管平滑肌细胞变化，抑制新生内膜的形成，增加血小板反应蛋白-1的表达，可能是维持血管壁动态平衡的有效药物63。而在人血管内皮细胞，褪黑素诱导γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽合成限速酶的表达，保护内皮细胞免受氧化应激所致损害和调节细胞增殖16。过多的血管内皮生长因子（VEGF）浓度会引起血管生成，从而引起动脉粥样硬化斑块不稳定。褪黑素被证明明显抑制VEGF诱导的人内皮细胞的活化和随后的血管生成作用64。研究表明，褪黑素通过激活AMPK/SERCA2a信号通路减少内皮细胞的凋亡65。关于褪黑素联合阿托伐他汀钙片对炎症和氧化应激损伤引起的内皮细胞损伤的研究发现：褪黑素，而不是阿托伐他汀钙片，降低脂多糖诱导的内皮细胞自由基生成、脂质过氧化和白细胞介素-6水平。在阿托伐他汀钙片的存在下，褪黑素的作用得以维持甚至改善，而褪黑素联合阿托伐他汀，可减轻阿托伐他汀钙片在炎症和氧化应激条件下对内皮细胞的副作用66。Kostovski等人67发现褪黑激素刺激血管内皮细胞分泌组织因子途径抑制物但不改变其基因转录，可能具有预防血栓栓塞事件的临床意义。

结语

随着医疗和生活水平的提高，老龄化人口逐年增加，心血管疾病的发病率和死亡率也随之上升，研究如何延缓衰老，减少心血管疾病的发生刻不容缓。褪黑素参与机体的多种生物学行为，对维持机体正常生理学功能至关重要68。作为机体的一种昼夜节律调节剂，一种抗氧化剂，一种线粒体功能的保护剂，补充褪黑素有益于延缓衰老，减少衰老情况下心血管疾病的发生69。随着人们对松果体及褪黑素的更深入研究，将为延缓衰老及防治老年性心血管疾病提供新的思路。排版：陆小炮“老顽童说”致力于传播衰老及相关疾病的科研进展和趣味科普，解读衰老背后的科学故事。本文系

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