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自噬与糖尿病心肌缺血再灌注损伤
孙超 薛富善 李慧娴 刘亚洋 杨桂珍
中国医学科学院，北京协和医学院，医院麻醉科；2首都医科医院麻醉科
国际麻醉学与复苏杂志,,40(01):72-75.
DOI：10./cma.j.issn.-..01.
基金项目
国家自然科学基金面上项目（，）
REVIEWARTICLES
心肌缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusioninjury,I/RI）是指由缺血心肌恢复血液灌注后损伤进一步加重的现象。现有证据显示，糖尿病心肌I/RI较非糖尿病损伤加重，但是其详细的分子机制尚不完全清楚。已经证实，多条信号转导通路均参与了心肌I/RI以及多种干预措施的心肌保护作用。
近年来，自噬在心肌I/RI中的作用越来越受到人们的高度重视，并且发现糖尿病所致的心肌损害也与自噬有关。虽然包括缺血预处理（ischemiapreconditioning,IPC）在内的多种干预措施均能明显减轻心肌I/R，但是其保护作用在糖尿病心肌I/RI时却消失或减弱，而且具体机制尚不清楚。本文旨在回顾自噬及其相关的磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol-3-kinase-proteinkinaseB-mammaliantargetofrapamycin,PI3K-Akt-mTOR）信号转导通路与糖尿病和I/RI的关系及其在糖尿病心肌I/RI和IPC心肌保护中的地位和发挥的调节作用。
1 自 噬
自噬是指细胞内受损、变性或衰老的蛋白质和细胞器被运输到溶酶体，溶酶体对其消化降解，以胞质内自噬体的出现为标志的细胞自我消化过程。自噬分为三种类型：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。已经证实，自噬的发生存在多条信号通路，其中自噬激活通路包括腺苷酸激活的蛋白激酶通路和Beclin-1-PI3KⅢ通路，而自噬抑制通路为PI3K-Akt-mTOR信号转导通路。
在病理情况下，几乎所有的信号均能触发自噬，例如能量消耗和缺氧是最强的自噬激活剂，而相反的环境则抑制自噬。自噬可使细胞内无重要功能的胞质蛋白和细胞器降解，从而为细胞生存的关键代谢过程提供营养物质，对细胞具有保护作用。
2 自噬与心肌I/RI
现有证据显示，自噬在心肌I/RI中发挥着非常重要的作用。
既往研究显示，在I/RI的不同时期，自噬的作用并不相同，在缺血期可起到自我保护作用，而再灌注期自噬过度增强则可导致进一步的细胞损伤，甚至导致细胞坏死。Loos等发现，轻度缺血时自噬增强，此时自噬对线粒体膜电位和细胞膜的完整性具有保护作用，但是中重度缺血时心肌细胞凋亡和坏死增加，且自噬并未增强。因此，目前自噬在不同程度和不同时相I/RI中发挥的具体作用及其相关机制尚不明确，有待进一步研究来证实。
3 自噬与糖尿病心肌I/RI
在不同的病理条件和动物模型中，自噬发挥着不同的作用，如生存或死亡、功能改善或恶化等。Xu等在1型糖尿病小鼠模型的研究发现，激活自噬加重心肌损伤的程度，限制自噬则能改善心脏功能不全，提示糖尿病过程中心脏功能不全可能与自噬表达异常有关。自噬在糖尿病心肌I/RI中发挥着重要的作用。Przyklenk等研究发现，自噬参与正常大鼠远隔缺血后处理对心肌I/RI的保护作用，但对1型和2型糖尿病大鼠实施缺血后处理却不能产生理想的心肌保护作用，并认为可能是与自噬有关。本研究团队近几年致力于糖尿病心肌I/RI保护的研究，发现糖尿病大鼠心肌自噬表达水平较非糖尿病大鼠心肌表达水平明显升高，而且I/RI后的糖尿病心肌自噬表达水平进一步增高。虽然目前已有研究涉及自噬在糖尿病心肌I/RI中的作用，但是结论不一，争议颇多，有待进一步研究。
4 糖尿病影响IPC心肌保护作用的可能机制
众多研究显示，IPC对糖尿病心肌I/RI的保护作用消失或减弱。Tsang等发现，1个、2个和3个循环的IPC在非糖尿病正常大鼠均可产生保护作用，但在糖尿病大鼠则需实施3个循环的IPC才可产生保护作用，提示糖尿病心肌IPC的保护阈值提高。
现有的证据显示，糖尿病可导致数个心肌保护信号紊乱。糖尿病时IPC对心肌I/RI的保护作用消失或减弱原因可能与其阻断或减弱PI3K-Akt、细胞外信号调节激酶和/或信号转导子和转录激活因子-3等路径有关。Hotta等在肥胖2型糖尿病大鼠研究中发现，作为PI3K-Akt信号转导通路上游因子的蛋白酪氨酸激酶2的磷酸化过程，能够被活性增强的钙调磷酸酶所抑制，同时由于依赖于内质网应激机制的细胞外信号调节激酶对糖原合成酶激酶-3（glycogensynthasekinase-3β,GSK-3β）磷酸化作用也消失。
研究显示，对糖尿病动物应用GSK-3β抑制剂可减小心肌梗死面积，这说明心肌保护机制中下游的GSK-3β磷酸化在糖尿病心脏中是完整的。我们近期的随机对照研究发现，IPC心肌保护作用在糖尿病心肌I/RI中的保护作用消失，原因可能与糖尿病心肌自噬表达水平明显增强有关。而应用自噬抑制剂（渥曼青霉素）后，IPC对糖尿病心肌I/RI有一定保护作用，但保护效果较其对正常非糖尿病大鼠心肌I/RI的保护作用有所减弱。截至目前为止，有关糖尿病影响IPC心肌保护作用中可能的作用或机制尚未被完全阐明，研究所得出的不同结论可能与研究对象（物种）、糖尿病的模型制备、I/RI模型的制备以及实施IPC方案不同有关。糖尿病影响IPC心肌保护作用的可能机制有待进一步研究。
5 PI3K-Akt-mTOR信号转导通路与糖尿病自噬
PI3K-Akt-mTOR信号转导通路为自噬抑制通路，在自噬调控中发挥着非常重要的作用。研究发现mTOR存在至少两种复合物，即mTORC1和mTORC2。其中mTORC1对激动剂雷帕霉素高度敏感，以多蛋白复合物形式存在，包括mTOR、Raptor、PRAS40和mLST8。作为对增长刺激的反应，第一级PI3K间接激活Akt，激活的Akt通过使TSC1-2异二聚体复合物中的TSC2磷酸化而诱导三磷酸鸟苷（guanosinetriphosphate,GTP）与Rheb（mTOR信号转导通路中上游调控蛋白）上的小GTP酶结合，从而阻止GAP（GTP酶激活蛋白）激活TSC1-2异二聚体复合物。
随后，GTP-Rheb复合物通过目前还不明确的机制激活mTORC1，其结果是经过核糖体S6激酶和4E-BP磷酸化而促进转录、mRNA成熟和细胞生长。有关mTORC1在糖尿病自噬中的作用已有研究，mTORC1在胰岛扩增和糖耐量中发挥着重要作用，反之，持久的雷帕霉素抑制可导致胰岛β细胞功能和扩增缺失。我们近期研究发现糖尿病心肌I/RI过程中PI3K-Akt-mTOR信号转导通路受到抑制，从而导致糖尿病心肌I/RI自噬表达进一步增强。由此可见，自噬及其相关PI3K-Akt-mTOR信号转导通路与糖尿病存在密切联系，但具体关系尚需进一步深入研究。
6 PI3K-Akt-mTOR信号转导通路和自噬在心肌I/RI中的相互关系
虽然心肌I/RI与PI3K-Akt-mTOR信号转导通路和自噬的关系尚不明确。但包括心脏在内的多个器官，mTOR是PI3K-Akt信号转导通路的中间分子，组成PI3K-Akt-mTOR信号转导通路。近期研究显示，粗萜烯糖苷对异丙肾上腺素引起的心肌缺血损伤具有保护作用，这可能与其激活PI3K-Akt-mTOR信号转导通路有关。mTORC1激活下游分子p70S6激酶，随后核糖体蛋白S6磷酸化并阻止4E-结合蛋白1与翻译起始因子4E相结合，从而促进翻译。但是，既往离体和在体心肌I/RI研究采用mTOR抑制药物（如雷帕霉素）干预获得的结论并不一致。一些研究报道mTOR激活对心肌I/RI具有保护作用，另有研究报道抑制mTOR可获得心肌保护作用。可见，PI3K-Akt-mTOR信号转导通路和自噬在心肌I/RI中存在着错综复杂的关系，进一步探讨研究对临床工作必定起到不可估量的作用。
7 自噬与凋亡
凋亡、自噬和坏死均是哺乳动物细胞的死亡过程，前两者与后者的区别在于组织炎症反应。细胞凋亡和自噬均不表现组织炎症反应，并存在共同的死亡信号，如神经酰胺、TNF-相关凋亡诱导配体、FAS相关死亡域、死亡相关蛋白激酶和死亡相关蛋白激酶1。研究显示，细胞凋亡和自噬之间的过程表现为非常复杂的相互激活、抑制和协同作用。
7.1 自噬对细胞凋亡的调节
自噬相关蛋白Atg5、Atg12和Beclin-1参与细胞凋亡的调节，并通过消耗Atg5和Atg3抑制细胞凋亡效应器caspase和细胞凋亡的激活。另有研究发现，自噬可控制、隔离和消除细胞凋亡效应器caspase-8。
7.2 细胞凋亡对自噬的调节
凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl和促凋亡蛋白中的BH3对自噬具有启动作用。研究发现细胞凋亡对自噬具有负调节作用，即促凋亡蛋白Ste20-likekinase1（Mst1）抑制自噬。炎症中细胞的存活或死亡很大程度上取决于促存活的自噬程度和促死亡的凋亡程度之间的关系。有关心肌I/RI的研究显示，细胞凋亡引起心肌细胞死亡的同时抑制自噬的发生。由此可见，自噬和细胞凋亡的内在联系复杂。因此，探讨心肌I/RI中自噬与细胞凋亡之间的内在联系，有可能为心肌I/RI保护干预提供新的靶点。
8 总 结
综上所述，PI3K-Akt-mTOR信号转导通路和自噬在糖尿病心肌I/RI发生机制和IPC心肌保护作用机制中的地位相当重要，但具体机制目前尚不清楚，如果能通过干预自噬及其相关PI3K-Akt-mTOR信号转导通路而达到改善糖尿病心肌I/RI结局的目的，这必然对明确糖尿病I/RI的发生机制以及IPC和其他干预措施的心肌保护作用机制具有重要价值，对开发新型心肌保护干预措施具有重要意义。
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