探索针对心衰患者microRNA1

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近年来，心力衰竭（HF）治疗领域相关药物类研究层出不穷，但主要集中于通过保护心脏免受继发性神经激素过度驱动及容量维持使得患者心脏负荷进一步降低等方面。在病理生理学机制研究益加充分的背景下，是否可基于器官层面、针对心衰基本病理生理过程展开治疗，进而为心衰的预防与治疗提供更多选择，是近年来备受讨论的话题。近日，发表于EHJ的一项Ib期临床试验表明，对于慢性心衰患者，CDRL（一种合成的miR-反义抑制剂）安全性和耐受性良好，同时可降低患者体内NT-proBNP水平中位值、缩窄QRS波群，显示出心功能及心肌纤维化改善的良好效果。（点击文末“阅读原文”，下载本研究原文PDF）

miR-是一种治疗心衰的潜在分子病理生理学靶标

microRNA--3p（miR-）属于一种非编码RNA，相关研究显示，当患者处于心肌细胞应激条件时，心脏miR-表达上调，而心脏组织中miR-高表达将会导致进行性不良心脏重构，从而导致HF事件。此外，药物临床前动物试验表明，miR-可影响与心肌细胞生长、自噬、钙处理和收缩等相关的信号通路；更值得注意的是，其同时可下调FOXO3表达，并抑制细胞内钙处理和收缩相关基因的表达，进而可导致心脏重构。miR-作为一种治疗心衰的潜在分子病理生理学靶标，备受临床医师瞩目。

CDRL属于一种特异性反义寡核苷酸（ASO），是首个miR-类抑制剂。在相关临床前研究中，CDRL的应用显示出心力衰竭减弱，甚至逆转的良好药效性；在此基础上，有必要开展相关临床研究，进一步验证CDRL的安全性、耐受性及是否可真正改善心衰患者心功能等方面。

CDRL单中心Ib期临床试验设计

由TaubelJ教授等牵头的CDRL单中心Ib期临床试验（图1），是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的临床研究，于年6月至年3月在伦敦知名临床药物研究中心进行；共纳入左室射血分数30-50％或NT-proBNP≥ng/L、年龄30-80岁、BMI18-28Kg/m2的患者28例，按5：2随机分配至CDRL组（共20例；4种剂量，0.32、1、3和10mg/kg）、安慰剂组（共8例；0.9％生理盐水），旨在评价CDRL在接受标准治疗的慢性缺血性HF患者中多次给药的安全性、耐受性、药代动力学特征以及相关药效性。根据指南推荐的定点给药策略，经6周筛选期后，分别于第1天（Day1）、第28天（Day28）给予2次CDRL或安慰剂静脉推注，试验于Day天结束；试验期间，HF患者仍保持指南推荐的标准治疗；针对相关合并症，患者应坚持稳定用药。

图1.CDRL单中心Ib期临床试验设计

CDRL治疗安全且耐受性良好与安慰剂相比，CDRL治疗的患者报告的治疗紧急不良事件（TEAE）发生率较低且受影响的患者比率较小。随访期间，接受CDRL用药的患者未出现严重TEAE事件，无死亡事件；在CDRL组，仅2例患者观察到与CDRL有关的不良事件，1例患者在CDRL3mg/kg首次服药期间出现轻度头晕（输注期间）及头晕，1例患者在CDRL10mg/kg二次服药期间出现腹泻；临床中，所有与治疗相关的不良事件无需特殊治疗即可自动解决。

其次，所有受试者血小板计数始终保持正常且稳定；肝和肾功能的实验室评估（包括KIM-1和肌酐测定）显示，在四种受试剂量下，患者并未出现肝或肾毒性的迹象；作为敏感性缺血性损伤的安全标记物，高敏感性肌钙蛋白T浓度较基线值未出现显著变化。QT延长，是心律失常特性的高度敏感标志；临床试验中，受试者未出现经心率校正的QT间期(QTc)的显著变化，提示CDRL致心律失常的可能性较低。同时，患者心率、收缩压和舒张压并未受研究治疗措施的显著影响，无与研究治疗相关晕厥的报道。（图2）

图2.试验安全性指标数值随时间变化图

CDRL呈线性和剂量依赖性药代动力学

患者血浆CDRL浓度与给药剂量间存在一定线性关系；随着时间的推移，斜率略有增加，至9小时后再次下降。同时，在任一CDRL剂量组，第二次（Day28）给药后，并未出现药物累积的迹象，这与观察到的CDRL生物半衰期（t1/2）较短有关。（图3）

图3.CDRL药代动力学特征

CDRL给药可改善心功能及心肌纤维化

试验期间，CDRL给药可使患者血浆miR-水平持续、急剧降低，尤其在1mg/kg的CDRL较高剂量水平情况下，并呈现剂量依赖性降低特征。相比之下，在同一时期内，安慰剂组患者血浆miR-水平的中位值相对较高，且数值一直保持稳定，未出现急剧变化。在研究终点（DAY天）时，与安慰剂相比，CDRL组患者miR-水平呈剂量依赖性降低，其中0.32mg/kg组最高、10mg/kg组最低。相较于安慰剂组，CDRL0.32mg/kg组miR-水平中位值降低36％，CDRL1mg/kg组降低67％；CDRL3mg/kg组降低81％，CDRL10mg/kg组降低93％，差异存在统计学意义。（图4）

图4.5组miR-水平变化

基于药代动力学/药效学（PK/PD）建模法，患者可重新分为两组：药效活性组（PDactive；n=14，包括1、3和10mg/kg三个剂量组）、非药效活性组（non-PDactive；n=13，包括0.3mg/kg剂量组及安慰剂组）。试验显示，随访至DAY，药效活性组（CDRL≥1mg/kg）NT-proBNP水平降低23.3％，而安慰剂组却升高0.9％。GAL-3，ST-2，NGAL和MMP-1等，作为与心力衰竭和心肌纤维化有关的生物标志物；随访至DAY，药效活性组GAL-3，NGAL和MMP-1水平中位值同样出现适度降低，非药效活性组却显示出截然相反的变化模式，一定程度上表明CDRL给药可改善患者心功能及心肌纤维化。其次，既往研究显示，QRS波群变窄作为一种心电图变量，可预测HF患者未来有益的治疗效果。随访至DAY，在非药效活性组中，心衰患者（初始持续时间ms）的QRS波群进一步增宽，而药效活性组QRS波群显著变窄，两组间差异达到5％；此外，相较于安慰剂组，CDRL组患者QRS波群显著变窄，差异具有统计学意义（P=0.）。（图5、6）

图5.NT-proBNP、GAL-3，ST-2，NGAL、MMP-1水平及QRS波群变化；

图6.安慰剂组、CDRL组：QRS波群变化

基于临床前大型动物试验，小样本临床试验的数据再次令人振奋

尽管患者例数较少，但本项试验的随访数据同样显示出CDRL给药可为接受标准治疗的慢性心衰患者带来一定临床获益（如心功能的改善），主要体现在NT-proBNP水平中位值的降低以及QRS波群变窄等方面。在临床前动物试验中，CDRL已显露出其对于心衰严重程度改善方面的良好表现，在此基础上开展的小样本临床Ib期试验再次验证了CDRL的安全性、药效性等；作为临床研究者及医务工作者，在对小样本数据保持谨慎态度的同时，也应积极认识到CDRL“令人鼓舞”的药效学表现，未来有必要开展更大规模的临床研究，进一步证实CDRL在心衰治疗领域的积极作用。

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