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全文心肌缺血和心绞痛的多面性节选二
2.微血管功能评估
尽管体内不能直接显示冠状动脉微血管，但是有一些技术（无创和有创技术）能够评价冠状动脉微血管功能。对不同血管扩张剂的反应可以用于评价内皮功能。从病理生理学的角度来看，CFR降低是一系列改变共同作用的结果，例如血管舒张受损、血管收缩反应增强和/或冠状动脉微血管的结构性重构。因此，可以通过检测内皮依赖性和非内皮依赖性血管反应来评价冠状动脉微循环的功能状态。通常使用腺苷和双嘧达莫诱发接近最大程度的微动脉舒张，主要通过对血管平滑肌细胞的直接松弛作用（内皮依赖性作用）。另一方面，在内皮正常的情况下，给予乙酰胆碱可以通过产生NO引起血管舒张，当有内皮功能障碍时，乙酰胆碱通过刺激血管平滑肌细胞上的M型胆碱能受体引起血管收缩。与乙酰胆碱相似，缓激肽和P物质是常用于检测内皮依赖性血管舒张的介质。
3．人体短暂性心肌缺血和心绞痛的发生机制
当CBF不足以维持心肌收缩功能和代谢时，不可避免地会出现心肌缺血。冠脉循环任何组成部分的解剖学和/或功能异常可以导致供血不足。另外，血管外因素，例如舒张期时间缩短和血管外压力升高影响到冠脉微循环时，也可以导致心肌缺血发生。
慢性心绞痛增加主要心血管事件的风险。高龄、微循环重度心绞痛、合并慢性肾病和糖尿病、心肌功能异常和无法进行负荷试验只是心肌梗死或死亡风险升高相关的一部分危险因素。另外，心绞痛与很多主要并发症相关，不可避免地造成医疗花费增加。心绞痛症状明显限制日常活动，对生活质量有不良影响，且经常导致工作年龄患者提前退休。当然，心绞痛还可以作为即将发生心肌梗死的预警征象，且梗死前心绞痛能够使缺血心肌预适应并保护其不发生梗死。
短暂性心肌缺血可以由下述五个因素中的一个或一个以上因素所导致（图6）：
阻塞性CAD；
心外膜冠状动脉痉挛；
冠脉微血管功能障碍；
左室心肌对壁冠脉动脉网的压迫异常增加；
舒张期时间缩短（因为≥90%的CBF发生在舒张期）
图6心肌缺血的不同机制。缺血性心脏病可以由多种不同机制导致，包括阻塞心外膜冠状动脉的粥样硬化斑块、冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管功能障碍（coronarymicrovasculardysfunction，CMD）。与心外膜冠状动脉阻塞性疾病相似，CMD可以通过影响冠状动脉循环在心肌需氧量增加情况下增加冠状动脉血流的能力导致心肌缺血。微血管床舒张功能异常、外力压迫影响壁内微血管或微血管痉挛可以导致CMD。CMD通常是冠状动脉血管造影完全正常的心绞痛患者发生心肌缺血的原因（原发性微血管性心绞痛），但是在其他几种临床情况下也可以诱发心肌缺血，包括心肌病患者和阻塞性冠状动脉疾病患者。VSMC，血管平滑肌细胞。经允许改编自Kaski等。3.1阻塞性冠状动脉疾病导致的心绞痛
二百多年以来，心肌缺血和心外膜冠状动脉的动脉粥样硬化性疾病被视为心绞痛的病因。随着动脉粥样硬化使血管腔变窄，CFR逐渐减少，从而逐步影响组织灌注，这些因素均可以导致需氧增加性心肌缺血和劳力性心绞痛，即慢性CAD的临床表现。这些患者通常有CAD危险因素，通过存在体力活动或情绪应激诱发的可以预测的、反复出现的胸痛或不适可以确诊典型的稳定型心绞痛。尽管在寒冷天气或进餐后症状加重，但是休息和/或舌下含服硝酸甘油能够使之缓解。负荷试验（基于核素灌注成像或超声心动图等无创技术）能够提供区域灌注受损（可逆性）或收缩异常的证据，通常与经心电图（electrocardiogram，ECG）证实的ST段压低相关。心外膜冠脉的一处或多处狭窄（管径缩窄70%）通常可经冠脉造影证实。
3.2冠状动脉痉挛导致的心绞痛
尽管有经典的诊断标准，但已知心绞痛的临床表现多种多样，出现心绞痛症状时（i）平板运动负荷试验阴性（ii）不一定由劳力诱发，以及（iii）常常报告为夜间发作（通常聚集发作）。ECG提示ST段抬高，在给予硝酸酯类药物之后，症状和ECG改变通常很快恢复。尽管经常观察到一支主要的冠状动脉有动脉粥样硬化，但是通常程度较轻或至少与症状数量和严重程度不一致。冠状动脉痉挛也被称作变异型心绞痛或Printzmetal心绞痛，于年由美国心脏病学专家MyronPrinzmetal首次描述，特点是静息时心绞痛，呈周期性发作。疼痛是由于冠状动脉痉挛，而冠状动脉痉挛又是由血管壁平滑肌收缩引起。
对疑似冠状动脉痉挛的患者行经典的激发试验（冠状动脉内注射乙酰胆碱或静脉/冠状动脉内给予生物碱麦角新碱），通过冠状动脉造影和ECG监测症状。观察到符合下述标准则证实为Printzmetal心绞痛：（i）日常胸痛反复出现；（ii）ECG缺血性改变，以及（iii）冠状动脉造影提示90%血管收缩。从解剖学的角度来看，冠状动脉痉挛可以是局部的（在线补充材料，SA视频），即一个单独冠状动脉节段的全部/部分血管收缩，冠状动脉痉挛也可以是弥漫性的（在线补充材料，SB视频），即见于≥2个相邻冠状动脉节段，或见于微循环血管网内（在线补充材料，SC视频）。痉挛可以发生在有动脉粥样硬化斑块的血管，但是也可以见于冠状动脉造影正常的血管。静脉给予麦角新碱常常引起头痛、恶心和高血压，但冠状动脉内和静脉内应用麦角碱可能导致室颤、心肌梗死或痉挛，且痉挛一旦发生对全身应用硝酸酯类药物无效，需要冠脉内应用硝酸甘油。尽管已知乙酰胆碱有引起房室传导阻滞或心动过缓和室性心律失常的风险，但是乙酰胆碱的半衰期更短，使其成为比麦角新碱更安全的选择。在连续纳入疑似心肌缺血患者的大型队列中（n=），诊断性冠状动脉造影显示无一例患者有冠状动脉阻塞。行冠状动脉内应用乙酰胆碱的激发试验之后，在33.4%和24.2%的患者分别记录到心外膜冠状动脉痉挛和微血管痉挛（即有心绞痛和心电图缺血性改变，但无心外膜冠状动脉痉挛）。无一例严重并发症，短暂性心律失常等轻度并发症的发生率仅为1%。
3.3冠状动脉微血管功能障碍导致的心绞痛
基于正电子发射断层扫描（positronemissiontomography，PET）无创定量检测局部MBF的数据显示冠状动脉微循环功能障碍可以见于多种临床情况，甚至是在没有大的心外膜冠状动脉狭窄证据的情况下。另外，有充分的数据显示了在有CAD危险因素（包括高胆固醇血症、原发性高血压、糖尿病和吸烟）的无症状人群中，这些危险因素如何转化为可测量的冠状动脉微循环损伤。
冠状动脉微血管功能障碍（coronarymicrovasculardysfunction，CMD）这一术语包含多种临床情况，包括CFR降低的证据和不是由心外膜冠状动脉狭窄引起的缺血。另外，作为CAD的预后因素，经常观察到CMD与CAD同时存在。
对于大多数患者，CMD的潜在病因是功能和/或结构改变，其意义和程度依据临床情况而有所不同。重度CMD可以导致心肌缺血，与经典的心外膜冠状动脉发病机制可能有关或无关。
依据具体情况，建议CMD的临床分类如下：1型：无相关CAD或心肌疾病的CMD；2型（不在本文讨论范围内）：有心肌疾病证据的CMD；3型：阻塞性CAD患者的CMD；4型：继发于冠状动脉旁路移植术和经皮血管重建术等冠状动脉外科操作的医源性CMD。
3.41型冠状动脉微血管功能障碍
1型CMD不仅是典型冠状动脉危险因素在功能上的体现，而且还是导致微血管性心绞痛的原因，微血管性心绞痛是1型CMD典型的临床表现。对于无阻塞性CAD、心肌疾病或其他明显心血管疾病证据的患者，由体力活动诱发的心绞痛被归类为原发性稳定性微血管性心绞痛。这些患者出现心肌缺血和心绞痛的原因是由于结构异常和/或内皮依赖性和非内皮依赖性舒张异常导致的CMD。此外，痛觉增强也可能导致出现心绞痛症状。
3.53型冠状动脉微血管功能障碍
对于阻塞性CAD患者，当需氧量增加时，如果CFR耗竭导致血流量不能充分增加则会导致心肌缺血。但是，狭窄程度与体内测定的CFR之间相关性的差异很大，提示有其他潜在因素参与心肌缺血发生。举例来说，一个事实是即使在接受了最佳药物治疗的患者中，行经皮冠状动脉介入治疗进行血运重建也能在单纯药物治疗的基础上进一步改善心绞痛症状。不过，超过30%的患者在血运重建之后1年和5年仍然有心绞痛——COURAGE试验显示即使是在成功实施血运重建之后，很多患者仍有心绞痛，其患病率与未行血运重建的患者相似。因此，尽管这些患者行血运重建能够有效去除冠状动脉狭窄，但是血运重建的血流动力学结果和CMD等其他机制也可能在这些患者的缺血和心绞痛发病机理中发挥作用。
PET研究进一步证实了CMD在CAD患者中的重要性，将CFR纳入风险预测模型可以对很大一部分患者的风险进行适当的重新分类，包括相当高比例的中等风险患者。CFR能够明确评估大血管和微血管的功能。在传统的心肌灌注半定量评估（即静息状态和负荷试验的评分之和）之外，CFR异常有助于进一步的风险分层。
在阻塞性CAD患者中，长时间的心绞痛或对舌下含服硝酸酯类药物无反应的心绞痛很可能归因于微血管功能障碍。硝酸酯类药物作用于NO为舒张血管主要机制的更大动脉，这解释了为什么对此类药物无反应。
同样的病因推测也适用于心绞痛比依据冠状动脉狭窄程度所预测的更加严重的患者以及心绞痛阈值明显可变的患者，尽管在后者情况中，可变性也可能是由于“动态的”狭窄。
3.64型冠状动脉微血管功能障碍
已经观察到当采用经皮冠状动脉介入治疗或旁路移植术实现冠状动脉血运重建时，可诱发成功再通动脉供血区域出现短暂的CFR降低。可能的原因是冠状动脉内反射导致了可逆性的（操作前给予α-肾上腺素受体拮抗剂）、α-肾上腺素能受体介导的冠状动脉微血管收缩，随后限制了充血。目前认为该现象导致有时候尽管已成功地进行了血运重建，但是观察到运动诱发心肌缺血的改善延迟。
4.心肌缺血中心率的病理生理学
情绪、运动或疼痛等引起的任何急性应激均与交感神经激活相关，继而导致心率加快，心肌收缩增强。心率加快与心肌收缩力增强共同作用导致心肌耗氧量增加。然而，心率加快的同时可以使舒张期按比例缩短，因此CBF暂时下降，CBF几乎完全见于舒张期。在具有完整冠状动脉舒张储备的正常冠状动脉循环中，心动过速时代谢性血管舒张的影响超过了舒张期缩短，这样心肌氧耗量增加被CBF相应增加充分抵消。但是，当有冠状动脉狭窄时，已经动用了冠状动脉舒张储备，并且在重度狭窄远端，静息时的冠状动脉舒张储备已接近耗竭。因此，当心率增加时，代谢性血管舒张不能再增加CBF，舒张期时间缩短占有优势，CBF甚至减少。在CAD中，冠状动脉循环大致正常的心肌区域与重度动脉粥样硬化冠状动脉灌注的邻近心肌区域共存。这些邻近的心肌区域通常通过侧支循环联系起来，通过侧支循环将血流由正常灌注区域分流到狭窄部位之后的心肌区域。在这种情况下，当心率加快时，正常灌注的心肌区域仍然能够从代谢性血管舒张占据主导中获益，而狭窄后心肌区域的冠脉舒张储备耗竭，完全暴露于舒张期缩短的影响中。因此，在心动过速时，舒张期时间缩短和侧支循环血流减少导致狭窄后心肌区域的血流减少，其中侧支循环血流减少是由于血液流出区域的代谢性血管舒张和血液流入区域的冠状动脉阻力增加共同作用，降低了侧支循环血流的驱动压梯度（图7）。
图7（A）随着心率加快，心肌耗氧量增加，而舒张期则成比例缩短。（B）狭窄后心肌（红色）接受通过狭窄部和来自非缺血区域的侧支循环血流。当心率加快时，非缺血冠状动脉微循环的代谢性血管舒张和舒张期时间缩短使侧支循环血流减少。（C）每个心动周期的局部收缩功能和局部心肌血流相匹配。当出现局部缺血时，血流和收缩功能成比例下降。应用伊伐布雷定减慢心率时，局部血流和收缩功能恢复正常。（D）后壁-基底部心肌的小范围缺血区对总体左室功能影响很小。随着局部功能障碍区域的大小和严重性增加、前壁-心尖处心肌的功能障碍、功能障碍逐渐加重以及由可逆性进展为不可逆性局部功能障碍，总体左室功能出现障碍。在正常灌注的心肌中，血流取决于功能，因为代谢性血管舒张增加CBF，使其充分满足心脏收缩功能增强的代谢需求。相比之下，在缺血的心肌中，功能取决于血流，因为心肌收缩功能只能达到实际局部MBF允许的程度。因此，缺血心肌的局部MBF和局部收缩功能呈比例地、匹配地降低，体现为局部血流和收缩功能呈线性关系。在一个心动周期中，局部MBF与收缩功能之间的线性关系独立于心率。与血流-功能一致的线性关系相符合，任何改善，任何缺血的减轻，都会表现为每次心跳时局部MBF和局部收缩功能相应增加。
尽管局部心肌缺血通常导致局部收缩功能障碍，但是局部心肌缺血所致收缩功能障碍对左室总体功能的影响受到一系列不同因素的调控。毫无疑问，缺血区域大小和缺血局部收缩功能障碍的严重程度都是重要的。收缩功能障碍的部位也有意义，即前壁-心尖部相比后壁-基底部心肌收缩功能障碍对左室功能的影响更大。缺血性收缩功能障碍的持续时间同样有意义，即使是可逆性的缺血性收缩功能障碍，之后再灌注期间也会出现长时间的收缩功能障碍，能够完全恢复但速度缓慢，即心肌顿抑。心肌顿抑发作可以累积，使得狭窄后心肌区域出现持续收缩功能障碍的状态，即心肌冬眠。最后，心肌缺血反复发作严重到一些心肌细胞无法存活，可以导致局部收缩功能不可逆地丧失，其后果同样取决于受累区域的大小和部位（图7）。
以伊伐布雷定为例可以很好地展示上述机制的临床影响，该药减慢心率且不影响心肌收缩或冠状动脉张力。因此，伊伐布雷定能够降低心肌耗氧量，延长舒张期时间。在正常灌注心肌中，代谢需求减少导致CBF减少。在缺血心肌中，舒张期延长和侧支循环血流驱动压梯度改善的共同作用导致局部MBF增加，随后对局部心肌收缩功能有积极影响。伊伐布雷定可以改善局部缺血心肌的收缩功能，同时增加局部MBF。此外，伊伐布雷定还可以减轻心肌顿抑。除了通过降低心率发挥有益作用之外，伊伐布雷定可以减少线粒体ROS生成，减小梗死面积，并有效减少梗死后的左室重构。伊伐布雷定甚至能够延长小鼠的寿命。
5.结论
在本综述中，我们阐述了冠状动脉循环生理的复杂性和多面性，涵盖了机械、神经和内皮源性因素。除了解剖异常会影响冠脉循环之外，影响冠状动脉微循环的功能性CMD、舒张期时间缩短和血管外组织压升高也与心肌缺血的发生相关。很大一部分有胸痛症状的典型心绞痛患者没有明显的冠状动脉粥样硬化证据。在这种情况下，应该考虑并观察有无冠状动脉微血管功能障碍。在不影响心肌收缩力的前提下，延长舒张期时间是改善心肌灌注简便、有效的途径。
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