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quot铁死亡quot在横纹肌溶
本文原载于《中华重症医学电子杂志》年第3期
文献报道美国每年约有例患者发生横纹肌溶解（rhabdomyolysis，RM），横纹肌溶解患者中为7%~10%可导致急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）[1,2,3]；一项例患者的研究报道中有11%的横纹肌溶解存在再发率，而军事学员每年的复发风险为0.08%[4]。一项回顾性研究发现，6年的随访期间有5%的儿童发生横纹肌溶解[5]，也有文献报道儿童横纹肌溶解的再发率为8%[6]。全球横纹肌溶解的死亡率约为2%~46%[7]。横纹肌溶解可促进肾脏结构的改变，如肾脏纤维化和肾小球硬化，从而导致慢性肾脏疾病的风险增加[8,9]，大多数合并急性肾损伤的患者需几个月才能恢复肾功能[10]，而急性肾损伤是慢性肾脏疾病、终末期肾病、死亡和其他非肾脏疾病的独立危险因素[11]。因此，全面理解横纹肌溶解导致急性肾损伤的机制，对其诊治和改善预后有重要意义。
一、横纹肌溶解诱导急性肾损伤的传统机制
导致横纹肌溶解常见的因素有直接创伤、烧伤、挤压导致肌肉的直接损伤；过度劳累、抽搐导致强体力活动；持续制动导致的肌肉缺氧，低钾、低钙引起的电解质紊乱；糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退引起代谢紊乱；他丁类、乙醇、可卡因引起的毒性作用；细菌、病毒引起的感染及脂质、嘌呤代谢、线粒体功能异常遗传等[12]。
横纹肌溶解诱导急性肾损伤的传统机制为：（1）大量骨骼肌损伤时，横纹肌溶解释放的肌红蛋白随循环到达远端肾小管，与尿蛋白（tamm-horsfall，T-H）结合形成依赖于肌红蛋白浓度的铸型，阻塞肾小管；Brown等[13]通过例患者临床资料的回顾性分析，对比碱化尿液加甘露醇与单独0.9%氯化钠溶液相比，发现两种处理方法对两组肾损伤患者的预后没有影响。说明肌红蛋白阻塞肾小管并非是横纹肌溶解导致急性肾损伤的主要机制，可能还有其他更为重要的机制参与。（2）肌细胞膜损伤，细胞外液流入第3腔隙，有效血容量不足，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，肌红蛋白可抑制一氧化氮合成，导致肾脏缺血。（3）横纹肌溶解释放的物质主要有三磷酸腺苷、高迁移率族蛋白B1、DNA，微小RNA和尿酸等[14]，这些物质随循环到达肾脏，激活树突状细胞、T细胞、巨噬细胞等，通过转录因子核因子-kappaB（NF-κβ）、转化生长因子-β（TGF-β）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF-α）等产生炎症反应，激活内皮细胞或肾小管细胞，增加细胞间黏附分子-1表达，上调IL-8基因[15,16,17,18,19]。还有研究表明NLRP3炎性小体在横纹肌溶解导致急性肾损伤早期促进了组织的炎性损伤，介导细胞凋亡[20]，引发脂质过氧化、炎症和纤维化等。横纹肌溶解诱导肾损伤的新机制，即铁死亡分子机制见图1。
图1横纹肌溶解的分子机制图
二、横纹肌溶解诱导肾损伤的新机制：铁死亡
年Dixon[21]报道了铁死亡（aniron-dependentformofnonapoptoticcelldeath），为一种铁离子依赖性的非凋亡性细胞坏死。铁死亡是依赖铁离子及活性氧诱导脂质过氧化导致的调节性细胞坏死，其在形态学、生物学及基因水平上均明显不同于凋亡、坏死、自噬等其他形式的调节性细胞坏死，使用小分子物质（Fer-1）可以抑制细胞铁死亡，而坏死抑制剂却不能抑制细胞调节性细胞死亡[21]。铁死亡的特征[22]：（1）超微形态学特征显示细胞膜断裂和出泡，线粒体变小、膜密度增高、线粒体脊减少或消失、线粒体外膜断裂，细胞核大小正常、但缺乏染色质凝聚。电镜下表现为细胞内线粒体变小及双层膜密度增高[21]。（2）生物学特征为铁和活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）聚集，激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）系统，通过降低胱氨酸的摄取、耗竭谷胱甘肽，抑制ystemXc-和增加还原型酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，释放花生四烯酸等介质。（3）免疫学特征为损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpatternsmolecules，DAMPs）释放前炎症介质（如高迁移率族蛋白B1等）。（4）基因水平上主要受核糖体蛋白L8（ribosomalproteinL8，RPL8），铁反应元件结合蛋白（ironresponseelementbindingprotein2，IREB2），ATP合成酶F0复合体亚基C3（ATPsynthaseF0哪里医院治疗白癜风较好儿童白癜风的早期症状
